三氮唑结构广泛见于药物分子和天然产物中,构建该结构的最经典方法莫过于点击化学的方法,也就是铜催化叠氮类化合物和炔的高效Click反应。来自美国Rib-X Pharmaceuticals, Inc.公司的研究团队需要放大如下图的活性大环化合物,其中右边部分含有1H-1,2,3-三氮唑骨架。在早期的Discovery 路线中,可以通过铜催化的Huisgen环加成反应快速高效构建一系列新颖的取代的大环类化合物,反应条件温和,产率也很高,路线也很汇聚式。
然而,如下的Click反应过程存在着几点安全隐患。第一,在催化环加成的过程中会生成非常易爆炸的铜叠氮化合物。此外,在制备叠氮中间体3的过程中,需要使用大大过量的TfN3来进行重氮转移反应。而TfN3也是一类高能的,有危害的化合物。因此如何开发一条安全的,易于放大的路线就显得迫在眉睫了。
Rib-X Pharmaceuticals, Inc.公司的研究团队将目光转向了将近30年前由Sakai开发的合成三氮唑的方法,具体如下所示。
最终该研究团队成功开发出了如下的替代路线,首先需要完成核心化合物9的合成。
上述化合物9的合成路线如下图所示。
化合物17的还原通过优化后发现NaBH4/MgCl2给出最佳的反应结果,可以最大程度避免嘧啶环的过渡还原。
顺利拿到化合物24后,接着上Ts,然后再与左边的8对接,完成最终化合物1的合成工作。
我们接着回到三氮唑的构建部分,来看一看它的反应机理,总体来说该反应还是有其特定的应用性,可以作为一类构建三氮唑的Click反应的替代方法。
参考文献:Organic Process Research & Development2010,14,152–158
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