靶向细胞核仁的光笼型奥沙利铂前药

DNA损伤类药物作为化疗药物中的一个大类，在临床肿瘤治疗中取得了巨大的成果。例如，二价铂类药物作为癌症治疗的里程碑式药物，主要通过结合肿瘤细胞DNA来引起DNA损伤进而杀死肿瘤细胞。然而，在肿瘤细胞中只有不到10%的二价铂药物能够与DNA共价结合，其余75-85%的药物都被蛋白质等生物大分子所捕获。这些“脱靶”的药物不但降低了治疗效果，同时还会引起严重的毒副作用，并可能最终导致治疗失败。因此，开发能够有效富集在肿瘤细胞靶点区域，同时在特定因素（比如光）的刺激下能够迅速活化的抗肿瘤药物，对于实现肿瘤的精准治疗具有重要的意义。然而，研制能够靶向肿瘤细胞细胞核且活化可控的铂类抗肿瘤前药仍然是当前研究领域的一个“无人区”。

近日，香港城市大学朱光宇教授课题组及其合作者报道了一种能够有效富集在肿瘤细胞核核仁的光笼型四价铂前药，coumaplatin。该前药在可见光的照射下能够被迅速还原为临床药物-奥沙利铂，从而实现药物在肿瘤细胞靶点区域的富集以及选择性活化。

荧光素及其衍生物在可见光照射下能够发生光致电子转移，因此被广泛用于制备太阳能电池。受此启发，作者利用荧光素衍生物作为轴向配体，在奥沙利铂的基础上合成了一种光笼型的四价铂前药。传统的荧光素光笼型有机化合物在光照后通过均裂的方式来脱保护；然而荧光素光笼型四价铂前药在低剂量的可见光照射下，却是通过氧化水的方式来迅速还原为奥沙利铂并生成氧气（图1）。该发现拓展了荧光素及其衍生物作为光保护基团的应用范围。此外，在目前已知基于临床用药的铂类前药中，该项研究合成的光笼型四价铂前药（complex 3）是第一个被证明在光照条件下能通过氧化水的方式被还原的四价铂前药。

图1. 光笼型四价铂前药的活化机理 。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后，作者在前药的轴向基团修饰细胞核靶向多肽，获得了能够靶向细胞核核仁的光笼型四价铂前药，coumaplatin。该前药能够有效地富集在肿瘤细胞的细胞核核仁区域，同时能够在非光照情况下保持稳定；在低剂量的可见光照射后，前药被迅速活化还原为奥沙利铂，同时释放出荧光素配体。Coumaplatin在活化后，荧光强度提高了101倍，从而能够通过荧光显微镜实时观察前药在肿瘤细胞内的活化以及分布情况。细胞实验表明，coumaplatin在光照活化后的抗肿瘤活性要比母体药物奥沙利铂高出96倍，同时能够有效克服肿瘤细胞对铂类药物产生的耐药性。此外，在3D肿瘤球模型中，奥沙利铂只能杀死肿瘤球表面的肿瘤细胞，对肿瘤组织的整体结构以及生长并不构成威胁。相比之下，coumaplatin可以有效地穿透到肿瘤组织的核心区域，在光照活化后，能够同时消灭肿瘤球表面以及内部深层的细胞，从而彻底摧毁肿瘤组织（图2）。

图2. Coumaplatin能够有效的富集在肿瘤细胞核核仁并在可见光活化后引起DNA损伤。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

进一步的研究显示，coumaplatin在活化后不单能够引起DNA损伤，并且还能诱导核糖体合成应激，从而激活p53依赖和非p53依赖的信号通路来克服肿瘤细胞的耐药性，杀伤肿瘤细胞。值得注意的是，虽然coumaplatin活化后的产物为奥沙利铂，然而二者的作用机制却不尽相同：包括奥沙利铂在内的临床铂类药物主要通过引起细胞凋亡来杀死肿瘤细胞；然而，coumaplatin在激活后却主要采取诱发肿瘤细胞衰老（senescence）的方式来消灭肿瘤细胞。此外，奥沙利铂虽然可以在某些肿瘤细胞中引起免疫原性细胞死亡（ICD）来激活免疫系统；然而在肿瘤耐药细胞中，即使采用高剂量的奥沙利铂进行处理，也很难引起ICD。相比之下，低剂量的coumaplatin在活化后就足以在肿瘤耐药细胞中有效地引起ICD，激活免疫系统，促进T细胞的分化，从而进一步强化对肿瘤细胞的杀伤作用（图3）。

图3. Coumaplatin活化后诱导肿瘤细胞衰老并通过引起免疫原性细胞死亡来激活T细胞。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

该项研究拓展了新型铂类抗肿瘤药物的设计思路，同时也有助于进一步阐明铂类药物在肿瘤细胞中的作用机理。

这一成果近期作为封面文章（Supplementary Cover）发表在Journal of the American Chemical Society上, 并且被选为亮点文章（Spotlights）进行报道。香港城市大学化学系朱光宇教授为文章通讯作者，博士研究生邓志勤为文章第一作者。