N-H亚胺的催化不对称还原缩合反应：手性C2对称的二级胺合成

手性C₂对 称的二级胺被广泛的用作有机小分子催化剂、配体和手性膦配体的微结构（Figure 1）。此外，相应的手性锂盐还被用于对映选择性脱质子反应，并可作为氨的等价体用于共轭加成反应。亚胺的不对称还原和还原氨化反应是合成这类化合物的常用 方法，然而当量手性胺助剂的使用限制了这些方法的实用性。催化不对称合成不管是从原子经济性还是从普适性来说都是合成该类化合物的不二之选。最近，有机小 分子催化领域的领军人物Benjamin List教授使用手性双磺酰亚胺（DSI）催化剂，Hantzsch酯作为氢源成功实现了N-H亚胺的还原缩合反应，高对映选择性和非对映选择性合成了手性C₂对称的二级胺类化合物（Scheme 1）。

Figure 1. C₂对称的二级胺应用。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者曾广泛报道了有机小分子催化的N-烷基亚胺不对称还原的例子，最近目光转向更有挑战的底物N-H亚胺的还原。作者使用无取代的N-H亚胺1a作为底物，(R)-DSI-2a作为催化剂，最初设想的产物是简单的还原产物手性一级胺4，然而却以高非对映选择性（24/1）和中等对映选择性（76% ee）得到C₂对称的二级胺5a。由于该类不对称缩合反应以前从未报道过，意义重大，随后作者详细研究了这一反应（Scheme 1）。

Scheme 1.合成策略。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者使用N-H亚胺1a作为底物筛选了一系列的手性催化剂、溶剂等参数（Table 1）。首先使用均三甲苯作为溶剂，筛选了一系列的DSI类催化剂。从结果可以看出，DSI-2f表 现出最好的催化效果，以97%的转化率，99/1的非对映选择性和94/6的对映选择性得到目标产物。当使用MTBE作为溶剂时，产物的对映选择性可提升 到>99/1。当该反应体系中不添加5Å分子筛时，虽然对选择性没有影响，但是转化率出现了较大的下降。综上，最终的最佳反应条件是：DSI-2f作为催化剂，MTBE作为溶剂，5Å分子筛作为添加剂。

Table 1.条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最佳条件下，作者对底物的普适性进行了考察（Table 2）。首选，作者使用(R)-DSI-2f和(S)-DSI-2f以类似的催化结果得到5a和ent-5a。 随后，作者考察了苯环对位取代基性质对催化结果的影响，从结果可以看出，该催化体系对取代基具有良好的包容性，不管是供电子基团，还是拉电子基团，都能以 中等到良好的产率（61-79%），优秀的非对映选择性（32/1-99/1）和优秀的对映选择性（99.4/0.6-99.8/0.2er）得到目标产 物。作者随后考察了邻位和间位取代基对反应的影响，产物选择性同样非常优秀，只是邻位取代的产率稍低（49%）。令人欣喜的是，该催化体系对杂环底物也能 很好适应，产物5n能以90%产率、99/1非对映选择性和97%对映选择性而制得。

Table 2. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了体现产物的重要性和实用性，作者对产物进行了修饰，并成功将其用于催化不对称去对称化反应和共轭加成反应，以良好的对映选择性得到目标产物（Scheme 2）。

Scheme 2. 衍生实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者根据催化结果，提出了如下的催化机理（Scheme 3）。首先，催化剂DSI和亚胺作用生成亚胺正离子A，随后在Hantzsch酯的参与下发生转移氢化反应得到中间体B，其在DSI参与下再与一分子亚胺反应得到缩酮中间体C，其脱掉一分子氨生成亚胺中间体D，其在Hantzsch酯的参与下发生第二次氢转移反应得到最终产物，完成一次催化循环。

Scheme 3. 反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

—— 总结——

Benjamin List课题组成功报道了Brønsted酸催化下N-H亚胺的不对称还原缩合的例子。使用DSI作为催化剂，Hantzsch酯作为氢源，高对映选择性和非对映选择性得到手性的C₂对称的二级胺类化合物。

标签： N-H亚胺