达克宁的主要成分-咪康唑

引言

真菌（fungi）在自然界大量存在，大多数存在于土壤或动植物尸体中，在有机物矿化过程中发挥重要作用。真菌感染是一种常见病，特别是居住环境较差、卫生习惯不好、所处气候潮湿、生活质量低下的人群更易发生。真菌感染可分为浅表感染和深部感染，前者发生在皮肤、黏膜和皮下组织，更为常见，后者则侵入黏膜深处影响内脏器官。浅表性真菌感染最常见的就是各种皮肤病，例如手癣、足癣、体癣、股癣、花斑癣等，临床上通常会使用外用抗真菌药例如非处方药达克宁^®进行治疗。

唑类抗真菌药

水杨酸和苯甲酸是最早用来治疗皮肤、指甲等真菌感染疾病的，效果虽然满意但刺激性较大。随着抗生素的滥用，深部真菌感染发病率越来越高，给抗真菌药物的研发带来新的挑战。两性霉素B（amphotericin B）是最早用来治疗深部真菌感染的抗菌药，可通过静脉滴注方式给药。唑类抗真菌药物（azole antifungal agents）发展与20世纪60年代后期，可同时外用和内服给药，对于浅表和深度真菌感染都有良好治疗效果，整体优于抗真菌抗生素。

常见的抗真菌药物

咪康唑的抗菌机制

甾醇是构成真菌和哺乳动物细胞膜的重要成分，同时对细胞膜上酶和离子转运蛋白的功能执行起着重要的作用。真菌与哺乳动物之间的区别是哺乳动物细胞膜的甾醇是胆固醇，而真菌中则是麦角甾醇（ergosterol）。所有的唑类药物都通过抑制14α-去甲基化来抑制麦角甾醇的生物合成。具体说来，唑类药物的N原子可以与真菌CYP450酶的辅基亚铁血红蛋白上的亚铁离子形成络合物，唑类抗真菌药的其余部分与辅基蛋白结合并相互作用，抑制了CYP450酶的脱14α-甲基过程，其结果是使聚集到真菌细胞膜的甾醇依然带有甲基基团。这些甾醇没有正常的麦角甾醇所具有的准确的形状和物理特性，导致膜的渗透性改变，发生泄漏，并使膜中蛋白的功能失常，从而导致真菌细胞死亡。

咪康唑的抗菌机制

咪康唑的合成

商品化的咪康唑药物主要是它的硝酸盐形式，由西安杨森制药公司（Janssen Pharmaceutical）研制而成。咪康唑的合成路线主要有两条，不同之处在于引入咪唑基团的起始原料和方法不同。总体而言，两条路线均需要涉及羰基还原和饱和碳原子上的亲核取代反应，咪唑基团引入后通过经典的Williamson醚合成法可以顺利得到咪康唑，最后只需酸化成盐即可。

咪康唑的合成路线

唑类抗真菌药的发展

克霉唑是第一个上市的咪唑类抗真菌药物，由于新颖的结构和良好抑菌活性而引发极大关注，随后益康唑和咪康唑才相继问世，这些咪唑类药物体外均有较高的活性，具有广谱的抗真菌病原体作用。虽然局部使用效果较好，但在体内很快代谢失活，另外该类药物亲脂性比较强，和血浆蛋白有较高的键合能力，从而造成血液中游离的活性药物浓度比较低，使上述药物难以治疗深度真菌感染。为此，以提高代谢稳定性、降低亲脂性为目的地对该类药物进行结构修饰很有必要。例如，对噻康唑进行结构改造，在其结构中引入了含有极性基团的烷基、苯基和杂环替代之前的噻吩结构，以降低化合物的亲脂性，得到第一个可口服的咪唑类抗真菌药物酮康唑（ketoconazole）。此外，构效关系研究显示，当三唑环取代咪唑环后抗菌活性会显著提高，例如代表性的氟康唑药物，现阶段围绕三唑类抗真菌药物的研究正在火热进行中。

咪唑类抗菌药的发展

结束语

近20年来，抗真菌药物的研发取得了长足进展，这与人们对真菌感染的认识逐渐深入有很大关系。随着治疗深部真菌感染药物的广泛应用，耐药菌的问题逐渐引起医学界的关注，因此，在今后抗真菌药的研究中，抗耐药菌将是药学家们必须考虑的重要因素之一。总而言之，今后抗真菌药的研究开发将以高效、广谱、低毒，具有多种给药方式以及良好药物动力学性质为目标，相信不久的将来一定会有更加出色的抗菌药物出现为我们的健康“保驾护航”。