靶向多巴胺D3受体的新型PCPMA衍生物

G蛋白偶联受体（GPCR）是最为重要的药物靶标家族之一，有超过30%的小分子药物均以GPCR为作用靶点（Nat. Rev. Drug Disc., 2017, 16, 829–842）。GPCR超家族由800多个成员组成，其中可能的成药靶点超过300个。这其中，多巴胺受体是重要的中枢神经系统药物靶点，与精神分裂症、药物成瘾、帕金森氏症等多种神经精神性疾病相关。针对中枢神经系统的GPCR设计小分子药物，需要克服靶点选择性、血脑屏障透过率等困难，是具有挑战性的研究方向。最近，上海科技大学程建军课题组在Journal of Medicinal Chemistry 上报道了基于苯基环丙基甲胺（phenylcyclopropylmethylamine, PCPMA）骨架的多巴胺D3配体的设计与合成。

PCPMA是一种新型的小分子骨架，骨架中的环丙烷结构赋予小分子特定的立体构型，从而使分子具有特定的靶点结合力和生物活性。在前期的博后研究中，程建军研究员与合作者发现通过优化苯环上的取代基可以获得对于血清素5-HT2C受体具有高亲和力和高选择性的小分子化合物（J. Med. Chem., 2015, 58, 1992−2002）。通过系统的药物化学优化，能够获得具有良好类药性的小分子，这些小分子在安非他命诱导的高自发活动等精神疾病的动物模型上表现良好的体内活性（J. Med. Chem., 2015, 58, 1992−2002; J. Med. Chem., 2016, 59, 578–591; Neuropsychopharmacology, 2017, 42, 2163–2177）。进一步地，部分化合物对于5-HT2C受体表现出偏向性激活的特点，具有新颖的作用机制（J. Med. Chem., 2016, 59, 9866−9880; J. Med. Chem., 2018, 61, 9841−9878）。（图1）

图1. 基于PCPMA骨架的5-HT2C激动剂

最近，该课题组基于PCPMA，结合多巴胺D3受体和血清素5-HT2C受体的晶体结构信息，提出可以对PCPMA母核进行衍生化，设计合成bitopic配体，使其对于多巴胺D3受体具有较强的亲和力和选择性。通过40余个化合物的设计、合成与生物活性测试，课题组发现数个对于多巴胺D3受体具有较强亲和力（K_i< 5 nM）和很高选择性的化合物。通过对于环丙烷对映异构体的拆分发现，PCPMA骨架的环丙烷环构型对于化合物的亲和力和内在活性有显著影响，化合物22e同一对对映异构体对于多巴胺D3受体具有相同的亲和力，但一个表现为激动剂（(1R,2R)-22e）而另一个为拮抗剂（(1S,2S)-22e）。通过分子对接实验，研究团队揭示了不同的环丙烷构型对于化合物整体构象的影响，解释了不同内在活性的分子机制。同时，合作团队还报道了具有部分激动剂活性的化合物（(1R,2R)-22q），该化合物除了具有高亲和力和高选择性的优势外，还具有良好的代谢性质，适合作为进一步体内活性研究的候选物（图2）。

图2. 基于PCPMA骨架的多巴胺D3配体