正交一锅糖苷化反应策略

糖类化合物是生命的三大基础物质之一，在许多生命过程中扮演着重要的角色，如细菌和病毒的感染、细胞生长和增殖、免疫反应等等。与通过基因调控的生物合成蛋白质和脱氧核糖核酸（DNA）相比，糖类化合物的生物合成不是基因调控的，而是在内质网和高尔基体中通过逐步的和酶的后翻译修饰的过程，从而导致了糖类化合物的非均一性和极其多样的结构。从自然界中分离提取纯的和结构均一的多糖是一项非常艰巨的工作。化学合成是一种有效的和可规模化的方法来得到纯的和结构确定的糖类化合物，从而可以深入研究其功能和发展新的治疗药物。然而，与通过自动化固相合成仪方便制备核苷酸和多肽相比，糖类分子的化学合成要落后地多，困难地多。区域选择性和立体选择性是糖类化合物合成的主要挑战，从而导致糖类分子的合成是耗时而繁琐的过程。的确，报道合成长的、高度分支的和复杂的糖类化合物的例子依然比较少见。因此，发展新的合成方法和策略实现长的，高度分支的和复杂的糖类化合物的合成依然非常重要，而且也是化学上长期存在的挑战。

最近，中国科学院昆明植物所肖国志课题组报道了采用正交一锅糖苷化反应策略实现了长的、分支的和复杂的具有强抗糖尿病作用的番石榴多糖的19糖的模块化合成（图1）。此研究成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.。

图1. 番石榴多糖19糖。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先进行各种阿拉伯呋喃糖片段9-10和16-19的合成（图2）。

图2. 阿拉伯呋喃糖片段9-10和16-19的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图3. 七糖片段23和七糖子结构3的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来，作者开始单糖片段的组装。首先是右部分七糖片段5和七糖子结构3的合成（图3）。值得一提的是，糖苷化反应顺序（首先O-3'位，其次O-5'位，最后O-2'位）对成功实现高度分支的七糖片段23合成至关重要。如果改变糖苷化反应顺序，高度分支的七糖片段23很难高效合成得到。然后，作者进行阿拉伯呋喃糖六糖片段6-7、六糖子结构4和十二糖子结构2的合成（图4）。

图4. 阿拉伯呋喃糖六糖片段6-7、六糖子结构4和十二糖子结构2的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最后，作者进行目标分子19糖1的合成（图5）。在TMSOTf催化下，Araf₆PTFAI给体6和Araf₆ ABz 7发生糖苷化反应生成Araf₁₂十二糖中间体，进一步与高度分支的七糖片段5发生俞氏糖苷化反应生成全保护的19糖。脱去19糖上的TIPS保护基帮助分离纯化以三步57%收率得到19糖27。脱去19糖27上所有Bz保护基，最后氢化脱去23个Bn保护基和1个Cbz保护基成功得到19糖1。值得一提的是，基于俞氏糖苷化反应正交一锅法生成19糖1和子结构2-4避免了基于硫苷的正交一锅法合成存在的苷元转移、离去基团高亲电性和硫醇味道大的三个主要问题。

图5. 正交一锅法合成目标分子十九糖1。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结

肖国志课题组报道了采用正交一锅糖苷化反应策略首次模块化合成来自具有强抗糖尿病活性的番石榴多糖的19糖1和子结构2-4。合成具有以下特点：（1）采用一系列基于俞氏糖苷化反应的正交一锅糖苷化反应策略高效合成寡糖片段；（2）成功高效的组装具有C-2，C-3和C-5高度分支的阿拉伯呋喃糖单元（首先O-3’位，其次O-5’位，最后O-2’位）；（3）通过试剂调控实现高立体选择性的构建1,2-顺式的葡萄糖糖苷键；（4）以[6+6+7]汇聚式的正交一锅糖苷化反应完成目标分子的安装。此工作表明基于俞氏糖苷化反应的正交一锅糖苷化反应策略可以实现对长的、高度分支的和复杂的糖类天然产物高效合成。博士研究生张云琴、本科生陈子汐（昆明学院）和本科生黄盈盈（昆明学院）为该文的第一作者，通讯作者为肖国志研究员和王秀芳博士（昆明学院）。