CF3SO2Na as a Bifunctional Reagent

导语  

三氟甲基取代的有机氟化合物在医药、农药、材料等领域具有广泛应用。因此，发展高效、实用的合成方法制备三氟甲基取代的有机化合物具有重要的研究价值。Langlois试剂（CF₃SO₂Na）作为一类重要的三氟甲基化试剂，广泛用于烯烃、芳烃等的三氟甲基化反应。然而，该类试剂仅作为三氟甲基给体，反应伴随释放的SO₂作为反应废弃物，并未被有效利用。近日，吉林大学寮渭巍教授课题组通过电化学方式，首次实现了Langlois试剂作为三氟甲基及二氧化硫给体与N-芳基氰胺反应，通过三氟甲基化/SO₂插入/串联环化原子经济性地合成了三氟甲基取代的磺内酰亚胺衍生物。相关成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202001262）。

前沿科研成果：Langlois试剂作为双功能试剂：电化学三氟甲基化/SO₂插入/串联环化合成三氟甲基取代的磺内酰亚胺衍生物  

Langlois试剂是一种稳定、廉价的自由基三氟甲基化试剂，早在上世纪九十年代就被发现，但直到近几年才被广泛用于烯烃、芳烃等的三氟甲基化反应。在氧化条件下，该试剂通常发生单电子转移致使C-S键断裂生成CF₃自由基和SO₂。因此在有机合成中，可作为CF₃自由基的给体实现多样化的三氟甲基化转化。但是，伴随反应释放的SO₂仅作为废弃物，并未被有效利用。近年来，基于SO₂替代物参与的磺化反应的研究取得了长足发展（Asian J. Org. Chem. 2015, 4, 602; Chem. Commun. 2018, 54, 10405）。例如，吴劼教授研究团队近期报道了光催化的基于氮自由基参与的二氧化硫插入转化（Org. Lett, 2017, 19, 4472.）。本文利用Langlois试剂作为CF₃和SO₂给体，通过电化学氧化产生自由基的方式将三氟甲基化/ SO₂插入/环化结合起来，通过串联环化的方式构建了两个C-C键、一个N-S键及一个S-C键，高效、原子经济性的合成了具有潜在合成应用价值和生物活性的氟代磺内酰亚胺衍生物。  

图1：反应设计  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

首先，作者选择具有烯烃结构单元的N-芳基氰胺1a为底物，CF₃SO₂Na (2a)作为CF₃和SO₂给体，通过一系列的条件筛选（图2），最后以四丁基四氟硼酸胺为电解质，碳棒作为阳极、铂片作为阴极，恒电流(3 mA)电解6小时可以66%的产率得到三氟甲基取代的磺内酰亚胺3a( 3a的构型通过单晶衍射得以确证)。值得注意的是，通过其他可能反应途径生成的环化产物4a和5a并未观察到。  

图2：条件筛选  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

在上述优化条件的基础上，作者考察了电化学合成方法的底物适用范围（图3）。当N-芳基氰胺1底物中芳环对位有卤原子或者给电子取代基时，可以中等以上的产率得到目标产物；但当对位为强拉电子基团时，无目标产物生成；邻或间位有取代基时也可以得到目标产物。此外，当将芳环替换为萘以及吲哚环时，也得到了目标产物。随后，作者对R基团也进行了考察：当R为甲基时可获得目标产物，而当R基团为苯基时，反应则不进行。  

图3：底物拓展  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

上述三氟甲基化/ SO₂插入/环化反应不仅对端烯有效，同样对内烯烃也有较好的兼容性（图4）。同时，作者发现底物中氮原子与烯烃结构单元间的链长和取代基对反应有较大影响，如1w-1z都未生成目标产物。  

图4：底物拓展  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

这类合成方法也适用于二氟甲基化/SO₂插入/环化过程。在稍作调整的反应条件下，CF₂HSO₂Na (2b)与N-芳基氰胺底物1a反应生成二氟甲基取代的磺内酰亚胺3ab（图5）。  

图5：二氟甲基化反应  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

作者对克级规模的实验也进行了尝试，取得了较好的结果（图6）。此外，三氟甲基取代的磺内酰亚胺3a可以在氢化铝锂以及格氏试剂的作用下分别生成相应的磺内酰胺衍生物(12和13)。上述结果进一步证明了该合成策略具有较好的实用性和潜在的合成应用价值。  

图6：克级实验和产物转化  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

在结合对照实验及循环伏安测试结果的基础上，作者提出了可能的反应机理（图7）。首先，CF₃SO₂阴离子在阳极发生氧化生成相应自由基，然后分解为CF₃自由基以及SO₂。随后，CF₃自由基进攻碳碳双键得到碳自由基中间体Ⅰ，碳自由基进攻氰基得到亚胺自由基中间体Ⅱ；中间体Ⅱ捕获二氧化硫得到磺酰自由基中间体Ⅲ。最后，中间体Ⅲ经过进一步环化、氧化得到目标产物。  

图7：可能的反应机理  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

综上，作者首次利用Langlois试剂作为三氟甲基和二氧化硫给体，巧妙的将电化学氧化产生自由基的方式与三氟甲基化/ SO₂插入/环化有机的结合起来，实现了三氟甲基化磺内酰亚胺衍生物的高效合成。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202001262