抗菌药物研究进展

随着抗生素的大量使用，多种病原体细菌获得性耐药日益严重，使感染性疾病的治疗遇到了前所未有的挑战。其中，临床耐药的结核分枝杆菌（MDR-TB, XDR-TB）和甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）严重危害人类健康；快速发现具有新结构、新作用靶点或作用机制以及较好药物耐受性的抗菌药物尤为重要。近年来，四川大学罗有福研究员课题组在新型抗结核分枝杆菌和抗金黄色葡萄球菌药物发现领域取得阶段性进展。  

前沿科研成果一：药物重定位用于抗结核药物的研究  

药物重定位（Drug repurposing）是药物发现的有效途径。该课题组通过基于表型的抗结核活性筛选，发现FDA批准的抗肿瘤药物色瑞替尼（Ceritinib）具有较好的体外抗结核活性，MIC为9.0 μM（European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 163, 169-182）。通过对其结构优化，系统的探讨了其构效关系(SAR)，如下图所示。  

  图1. 构效关系示意图 
     

作者通过体外及BALB/c小鼠结核感染模型活性评价发现最优化合物16j具有较好的抗结核活性，能够有效缓解小鼠肺和脾的感染。  

图2. 化合物16j体内抗结核活性  

 前沿科研成果二：合成/活性测试一体化的核糖体抑制剂筛选方法  

传统的药物发现在药物合成和生物活性测试环节需要耗费大量的工作量，该课题组利用原位点击化学（In situ click chemistry）和细菌体外转录-翻译活性测试体系构建了一种合成/活性测试一体化的核糖体抑制剂筛选方法，该方法能快速发现新型核糖体抑制剂，有效克服了传统药物发现效率低的问题（Chemical Communications, 2019, 55, 5886–5889）。  

图3. 流程示意图 

通过该平台该课题组成功发现了多个具有新结构的噁唑烷酮类核糖体抑制剂，进而推广到非噁唑烷酮类片段，发现了具有全新结构的核糖体小分子抑制剂4c和4h，并具有较好的抗MRSA生物活性。  

图4. 新合成化合物及荧光测试结果  

前沿科研成果三：硼酸类拟肽化合物作为ClpP抑制剂用于金黄色葡萄球菌毒力抑制的研究  

近年来，酪蛋白裂解酶ClpP被视为是治疗金黄色葡萄球菌感染的潜在靶点。该课题组通过ClpP酶活筛选、DSC分析等方法从含有2624个分子的化合物库中筛选出硼酸类拟肽化合物MLN9708，具有较好的抑制活性（Journal of Medicinal Chemistry, 2020，DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01746）。作者利用虚拟构库、分子对接等方法获得可能具有更优活性的化合物，进而通过微量多步合成的方法快速合成。  

图5. 流程示意图  

作者对具有显著活性的化合物进行传统的合成并纯化，最终获得最优活性的化合物43Hf，能够有效的抑制ClpP酶活性，并能在体内外有效抑制金黄色葡萄球菌毒力。  

图6. 体内毒力抑制活性  

 
作者通过晶体学研究发现，化合物43Hf凭借硼酸基团与ClpP蛋白每一个亚基的Ser98残基形成共价结合。  

图7. 化合物43Hf与SaClpP共晶结构示意图 

参考文献：

1. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0223523418310134?via%3Dihub
   

2. https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/CC/C9CC00144A#!divAbstract

3. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b01746