多羟基苯并呋喃的合成及其全合成应用

多羟基苯并呋喃在很多天然产物和生物活性分子中普遍存在。如图1所示，天然活性分子Coumestrol具有抗癌、调节精神混乱，改善自身免疫疾病等多种生物活性；Liphagal是人类PI3K信号通路的调节子，有望用于自身免疫疾病、心血管疾病和癌症的治疗。另外，很多药物分子也具有多羟基苯并呋喃的结构，如BNC105能有效抑制微管蛋白的聚集，防止肿瘤细胞扩散，其在血管瘤的治疗研究已经进入临床II期。因此，发展高效合成这类骨架的平台性方法研究在药物开发领域有着重要的意义。近年来，华南理工大学祝诗发教授课题组围绕麦芽酚（Maltol）和曲酸（Kojic acid）这类天然吡喃酮化合物的高附加值新型串联反应开展研究，发展了一种无需保护基、氧化还原中性快速构建多酚类化合物的合成方法。在此基础上，他们又发展了基于氧化态转移环异构化策略构建多羟基苯并呋喃的方法，并由此实现了一系列天然产物的全合成，相关研究成果发表于近期的Angew. Chem. Int. Ed.期刊上，硕士研究生张玲和博士后曹同祥是该文章共同第一作者。

图1 具有多羟基苯并呋喃结构的活性的天然产物和候选药物

如图2所示，目前合成苯并五元环杂芳烃的方法可以分为两种：（1）在芳烃母体上直接碳氢官能团化。尽管近年来碳氢活化取得了重大的发展，但是要实现C4-C7位上引入取代基，往往需要在1号或3号位预先引入导向基团，从两个互补的方向分别引入需要的官能团。由于苯并呋喃的氧原子位置无法引入导向基团，这使得类似的策略是无法满足合成需求。（2）通过构建苯并呋喃母体的策略。文献报道的方法多是采取分别构建其中的苯环或呋喃环的策略。常见的成环方法有形式[3+2]环加成、Diels-Alder反应和分子内环化等。这些方法需要用到多取代的呋喃、酚、酚醚和醌等化石原料衍生物，并且经常需要对羟基预先保护，防止不必要的区域选择性副产物。因此，发展取代模式可调且简便的合成多羟基苯并呋喃方法显得比较重要和富有挑战性。祝诗发课题组最近开发了一种同时构建苯并呋喃两个环系的新方法，该方法在关环的同时还可以在不同的位置选择性引入羟基和其它多种官能团，有效的克服了前面提到的碳氢活化的挑战性问题和对化石原料的依赖。

图2. 合成多取代苯并五元环杂芳烃的常见策略和挑战

麦芽酚和曲酸是两种廉价易得的天然吡喃酮类化合物，可作为食品添加剂、防腐剂、化妆品美白剂、抗氧化剂等，广泛应用于医药和食品领域（图3）。它们和葡萄糖一样具有很高氧氢比（O/H = 0.5-0.67），也就是说有很高的氧化态；同时具有较低的共振能，能比较容易的产生相对稳定的去芳构化中间体，可作为去芳构化氧化态转移策略构建复杂多官能环系的前体。基于这样的思考，作者前期发展了去芳构化串联Claisen重排构建多取代水杨醛的方法学研究，并实现了复杂天然产物棉酚（Gossypol）和半棉酚（Hemigossypol）的全合成（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 8702；PCT专利：PCT/CN2018/125074）。通过反应机理的理解和分析，对麦芽酚去芳构化串联Claisen重排过程中间体进行微扰和捕捉，实现了复杂化学空间化合物的导向性高效合成，首次发现并提出了12电子参与的Mobius芳香过渡态反应（Org. Lett., 2019, 21, 90）。近年来，祝诗发课题组基于炔酮的串联和重排反应开展了较系统的研究工作（Chem, 2018, 4, 1208；Angew. Chem., Int. Ed., 2018, 57, 12405; Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 8452; Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 2587; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 9414），在这些工作的基础上，作者设想如果能通过对麦芽酚和曲酸羟基进行衍生化引入炔烃，再通过π-酸活化炔烃实现吡喃酮羰基对炔烃进攻环化产生吡喃鎓盐中间体，这样或许能将吡喃酮潜在的氧化态和官能团释放出来，若能对这些活性物种加以利用将有可能实现一些有用的转化（图3）。

图3. 麦芽酚和曲酸的去芳香环异构化构建多取代水杨醛和多羟基苯并呋喃

基于上面的设想，图4中间所示的吡喃酮衍生物被选为模板底物进行尝试。结果表明，这类底物在三氟甲磺酸铟的催化下可以生成预期的吡喃鎓盐活性中间，其经水解或醇解、缩合和消除脱水等转化生成环异构化产物多羟基苯并呋喃。该反应具有很好的官能团适用性，如环丙基、酯基、恶唑、噻吩、吡唑和各种卤素都能兼容。基于该方法作者实现了11种不同取代模式含有游离羟基的苯并呋喃的合成（共72个实例）。此外，通过这些产物，还完成了10个多羟基苯并呋喃类活性天然产物的集群式全合成（图4）。

图4. 多种取代模式的多羟基苯并呋喃的合成及其全合成应用

另外，作者还以商业易得的香叶基丙酮为起始原料，经Wittig烯基化、水解、Seyferth-Gilbert碳链延长和Sonogashira偶联等五步简单的转化得到环异构化前体23。该化合物在三氟甲磺酸铟的作用下能顺利的转化为二羟基苯并呋喃24，接着经甲酰化和甲基保护得到相应的醛，最后利用Andersen教授发展的碳正诱导的多烯串联环化以较好的选择性得到二甲基保护的8-epi-Liphagal（图5）。

图5. 8-epi-Liphagal的形式全合成

总结

祝诗发课题组通过对麦芽酚和曲酸结构特征的充分发掘利用，发展了基于氧化态转移策略的吡喃酮环异构化构建多羟基苯并呋喃的方法。该方法反应条件温和，底物适用性广，同时具有较好的可调节性，能用于多种取代模式的多羟基苯并呋喃的合成，有效的克服了传统方法的一些局限。由此，作者还实现了8-epi-Liphagal、Coumestrol等活性天然产物得集群式全合成。值得一提的是：这种多羟基化合物不同取代模式的羟基是很好的衍生位点，有望作为构建更为高级的苯并呋喃化合物的平台性分子。