利用二甲基亚砜实现苄卤的甲亚磺酰化

chem化学亮点2020-03-123.9W+

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亚砜类化合物可作为重要的分子骨架、手性配体以及过渡金属催化中的辅剂。此外，这类含硫的官能团可作为一些生物活性分子和药物的重要结构单元。亚砜类化合物还可作为制备含硫化合物的重要中间体。将苄氯直接转化为苄基甲基亚砜的反应是合成该类化合物的最有效方法，难度较大，至今鲜有报道。近日，北京化工大学许家喜教授课题组通过苯基三甲基三溴化胺介导的苄氯与二甲基亚砜（DMSO）的反应，高效地实现了苄基甲基亚砜的直接合成。相关成果发表于J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.9b03041）。

亚砜类化合物可作为重要的分子骨架、手性配体以及过渡金属催化中的辅剂。此外，这类含硫的官能团可作为一些生物活性分子和药物的重要结构单元。亚砜类化合物还可作为制备含硫化合物的重要中间体。

由于亚砜类化合物的重要性，化学家已投入很大精力在其合成上。最常用的方法包括：（1）利用过酸和常用的无机或有机氧化剂，有机金属络合物催化氧化硫醚；（2）金属催化亚硫酸阴离子的芳基化以及亲核性亚硫酸源的无金属烷基化；（3）金属有机试剂对亲电亚砜衍生物的加成取代。虽然这些方法比较有效，但依旧存在一些不足，比如过氧化生成砜，大量有毒废物的生成，昂贵金属催化剂的使用。此外，由于强氧化剂或者基于锂或者镁的活性试剂的使用，这些方法的官能团耐受性均不足。另外，这些方法通常需要在分子中预置硫官能团。在含硫试剂中，二甲基亚砜是一种便宜、安全和低毒的试剂，可作为一碳源以及硫源（如S(O)Me，S(O)Me₂，S(O)₂Me和SMe)）直接引入到目标分子中。

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图 1. 二甲基亚砜作为“S(O)Me”来源合成亚砜

（来源：J. Org. Chem.）

但是，至今仅有两篇利用二甲基亚砜作为S(O)Me源的报道（图1）。2016年，Rastogi课题组从二甲基亚砜和 (杂)芳基重氮盐出发，利用钌络合物作为温和的光催化剂，合成了 (杂)芳基甲基亚砜（Chem. Commun. 2016, 52, 8557-8560）。Wu和Zhang的课题组在二甲基亚砜溶剂中利用亚硝酸叔丁酯将四唑-5-胺甲亚磺酰化得到具有抗真菌活性的分子甲亚磺酰基-1H-四唑衍生物（Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 468-473）。这两种方法都是经历芳基或者杂芳基自由基的产生并被二甲亚砜攫取得到亚磺酰自由基。产生的亚磺酰自由基被氧化为亚砜正离子后接着受到弱亲核试剂二甲亚砜的进攻得到最终产物。但是，这两种方法仅可以合成 (杂)芳基甲基亚砜。另外，利用二甲亚砜作为S(O)Me源合成烷基甲基亚砜是很有意义的。

1957年，Kornblum与合作者报道了通过将卤代烷溶于二甲亚砜中，活化的一级苄溴能够被有效地氧化为相应的醛类化合物。进一步研究表明，二甲亚砜在该反应中可作为溶剂或者氧源。拓展二甲亚砜在Kornblum氧化中的应用是很有意义的，考虑到最近几年二甲亚砜在有机转化中的发展以及合成亚砜化合物的重要性，许家喜课题组发展了一条新颖有效的方法：在苯基三甲基三溴化胺（PTAT）作用下，苄卤和二甲亚砜一步合成苄基甲基亚砜类化合物。此方法的重要性包括：（1）二甲基亚砜不仅可作为常用溶剂，还可作为甲基亚磺基源。（2）该方法避免了常规氧化方法中过氧化产物砜的出现。（3）二甲基亚砜在Kornblum反应中的角色由氧源转为S(O)Me源。

课题组的博士生董军和硕士生付铎首先以苄氯 (1a) 和PTAT作为模型底物在二甲亚砜中优化反应条件，反应在最优条件下能够以83%的核磁收率，68%的分离产率得到目标产物苄基甲基亚砜。为了考察该方法的底物适用范围，考察了芳环上具有不同取代基的苄氯底物，以及与之类似溴化苄底物的反应情况（图2）。对于苄氯而言，在其芳环的邻、间、对位上无论是中性、给电子还是吸电子取代基都能够在优化的条件下很好地反应，并且多数底物都能够以很好的产率得到对应产物（图2）。除了苄氯之外，其他的苄溴衍生物如苄溴（4a）、4-硝基苄溴（4i）和4-甲基苄溴（4l）同样也可以58-65%的中等产率得到相应的产物2。该反应同样可以耐受其他官能团，如氰基，酯基以及醛基。用萘环代替苯环，得到产物2q与2r的产率分别为75%和79%。令人欣喜的是，杂原子芳甲基卤化物1s和1t也能够得到相应的产物2s和2t，其产率分别为49%和83%。此外，该反应在氘代二甲亚砜为溶剂时，同样可以实现底物1a的氘代甲基亚磺酰化，并以73%的产率得到氘代产物。

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图 2. 苄卤与磺酸盐的范围

（来源：J. Org. Chem.）

为了验证该反应潜在的应用价值，作者将反应放大到7.90 mmol规模（图3）。7.90 mmol（1.00 g）的苄氯和7.90 mmol（1.00 g）的PTAT在60 mL的二甲基亚砜中，90 °C条件下加热2小时通过柱层析可以得到53% （640 mg）的2a。

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图 3. 产物2a的克级制备

（来源：J. Org. Chem.）

为了探究该反应的机理，作者设计了如下验证实验（图4）。

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图 4. 控制实验

基于文献报道和控制实验结果，作者推测出反应机理（图 5）。首先，在PTAT作用下，二甲亚砜受热分解生成二甲基硫醚。接着，二甲基硫醚进攻苄氯（1a）得到硫鎓盐A’。A’很快被反应体系中的卤素负离子（Cl^-或Br^-）亲核进攻得到苄基甲基硫醚（A）。A进一步作为亲核试剂进攻PTAT得到溴化苄基 (甲基)硫鎓盐（B）。最后，二甲基亚砜作为氧源进攻B形成中间体C并经过消除得到最终产物苄基甲基亚砜（2a）和二甲基溴化硫鎓盐。