可以“锤”出来的有机反应

最近，日本北海道大学Koji Kubota和Hajime Ito等人将钛酸钡（BaTiO₃）用作压电催化剂，通过球磨的方式实现了芳基呋喃类化合物和芳基硼酸酯的合成。BaTiO₃在反应中作为力氧化还原（mechanoredox）催化剂，起的作用非常类似大家比较熟悉的光氧化还原催化体系。除了机械力化学常用的球磨，研究者甚至可以通过锤击这种简单粗暴的方式来促进反应的进行。该反应条件温和、操作简单、底物兼容性较好；与光化学策略相比，能够在更短的时间内达到高的收率。相关成果发表于Science 上。

有机物的力氧化还原反应。图片来源：Science

自Ostwald在1887年引入机械化学（也称“力化学”）这一术语以来，机械化学合成在材料科学、高分子化学和无机合成等领域得到了广泛的应用，但是在有机合成领域的应用较晚。在机械化学合成中使用球磨避免了加热和有毒溶剂的使用、缩短了反应时间、简化了操作步骤。可见光光氧化还原催化反应代表了当代有机合成化学的一个重要进展，光激发后的催化剂在这些转变中可以转移单电子。压电材料在应力作用下变形后两端面会出现异号电荷，作者受光氧化还原反应的启发，设计了一种非常巧妙的方法，通过球磨对压电材料的搅拌使其形成具有正负电荷的粒子，这些粒子作为强还原剂将电子转移到有机小分子上，然后以类似于光氧化还原催化的方式进行反应（上图B）。研究表明在球磨机中机械搅拌BaTiO₃可以产生电化学电势，它能够对有机合成中具有氧化还原活性的有机小分子进行活化。在本实验中，作者选择了廉价易得的BaTiO₃纳米颗粒作为压电材料。

苯基重氮四氟硼酸盐的还原电位为-0.16 V，BaTiO₃在机械力作用下产生的电势足够对其进行还原（上图C）。因此作者提出如下假设：通过类似于光氧化还原反应中的单电子转移（SET）机制，芳基重氮盐（1）在BaTiO₃产生的电势下被还原产生相应的芳基自由基I，它与芳杂环化合物2加成产生中间体II，随后被BaTiO₃氧化形成碳正离子中间体III，最后III脱质子得到芳基化产物3；在硼基化反应中，自由基I与联硼酸频那醇酯4反应，得到芳基硼酸酯5和自由基阴离子中间IV，随后被BaTiO₃氧化形成副产物F-B(pin)。

为了对该假设进行探索，作者使用了Retch MM400混合磨（1.5 ml的不锈钢研磨罐与5 mm直径的不锈钢球），在BaTiO₃存在的情况下，将1a和呋喃2a进行力氧化还原反应（下图）。在空气中以20 Hz研磨1 h后，以40%的收率得到相应的芳基化产物3a。对照实验表明，在没有BaTiO₃的情况下反应不能进行，这说明研磨提供的机械能使BaTiO₃产生了还原1a的电势；相反，即使在氮气气氛下，用DMSO作溶剂，将反应体系进行超声辐照，也没有观察到产物的形成；当使用非压电陶瓷材料如TiO₂、BaCO₃或Al₂O₃时，反应没有进行，这表明压电材料对该芳基化反应至关重要；在较高的球磨频率（30 Hz）下可以显著提高产率（81%）；使用其他压电材料（如LiNbO₃和ZnO），尽管其收率较低（24%、15%），也可以得到3a；使用更大的研磨罐（5.0 ml）和不锈钢球（7.5 mm），3a的收率也会显著升高（82%）。

反应条件的筛选。 图片来源：Science

接着，作者用同样的方法研究了力氧化还原硼基化反应，在BaTiO₃存在下，1a与4进行反应，以21%的收率生成了芳基硼酸酯5a。随后，作者尝试用液体辅助研磨（LAG）来提高反应性，结果表明MeCN辅助研磨能够提高5a的收率，而其他常用溶剂（如DMF、DMSO、甲苯或己烷）对收率无明显影响；此外，使用MeCN辅助研磨同时延长反应时间显著提高5a的收率（89%）；没有BaTiO₃反应无法进行。与光氧化还原反应相比，力氧化还原硼基化反应速率更快，收率更高。

在优化条件下，作者探索了各种芳基重氮盐芳基化反应的底物范围。缺电子的芳基重氮盐（1a~1h）、简单的芳香族底物（1i~1k）都能够较好地转化为相应的产物；而富电子底物如甲氧基取代的重氮盐1l则以较低的收率得到3l，这可能是由于1l的还原电位相对较高。噻吩和吡咯等杂芳烃也能生成相应的产物3m和3n；噻吩重氮盐的芳基化反应生成了相应的杂联芳烃（3o和3p）。对于硼基化反应（下图B），也能够兼容各种官能团，如吸电子取代基（CF₃、NO₂、CN）、供电子取代基（Me、t-Bu、OMe）以及卤素（F、Cl、Br），均能够以中等至较高的收率得到芳基硼酸酯（36%-80%）。

底物范围拓展。图片来源：Science

为了进一步证明该策略的实用性，作者对力氧化还原条件下的芳基化反应进行了克级规模的制备以及BaTiO₃的循环回收实验。8 mmol的1o 与呋喃2a在25 ml的不锈钢研磨罐中反应（含有直径为15 mm的不锈钢球），最终以71%的收率得到产物3o；从反应粗产物中进行分离和洗涤后，在相同的反应条件下，BaTiO₃至少可以重复使用三次。多环芳烃（PAHs）的直接C-H键芳基化反应广泛应用于发光二极管、有机光伏材料、有机半导体和有机薄膜晶体管，在此基础上，作者使用力氧化还原法对PAHs的C-H键芳基化反应进行了研究。在BaTiO₃和少量MeCN的存在下，1f与芘6a能以高区域选择性（7aa:7ab = 92:8）、高收率（78%）得到芳基化产物7aa；此外，六苯并苯6b也能以中等收率得到相应的芳基化产物7b，而6b在光氧化还原反应条件下则无芳基化产物生成，这可能是由于6b在此类光氧化还原反应中溶解度较低所致。这些结果表明，力氧化还原芳基化是一种操作简单、条件温和的方法，可以将光氧化还原反应条件中难溶的底物合成官能团化的多环芳烃。

克级反应以及催化剂回收实验。图片来源：Science

前文提到，作者推测该反应是通过SET机制进行的，初步的研究结果进一步支持了这一假设。在没有呋喃2a的条件下，1a与2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO）8反应，得到TEMPO捕获的中间体9。此外，向含有1a、呋喃2a和BaTiO₃的反应混合物中加入TEMPO则终止了芳基化过程，并检测到TEMPO捕获的中间体9和10。这些结果表明，该力氧化还原通过自由基途径进行；扫描电镜（SEM）分析结果表明，球磨提供的机械能可以有效地传递到BaTiO₃颗粒上，从而在BaTiO₃颗粒表面产生局域电化学电位，可用于芳基重氮盐的活化；热成像仪对球磨过程的研究表明，在球磨机中进行芳基化的温度约为30 ℃，这就降低了球磨机提供的热量使芳基重氮盐活化产生芳基自由基的可能性。

机理研究。图片来源：Science

为了证明该力氧化还原转化的应用潜力，作者使用锤击法在BaTiO₃存在的条件下研究了1k的硼基化反应。首先在研钵中进行研磨来制备反应混合物，随后将包裹混合物的称量纸置于塑料袋中，用锤子对其反复敲打超过200次，最后经NMR分析，5i的收率为43%。

总结

日本北海道大学Koji Kubota和Hajime Ito研究团队使用钛酸钡（BaTiO₃）作为压电材料，通过球磨的方式实现了芳基重氮盐的芳基化反应和硼基化反应。该反应条件温和、底物适应性广、操作简单，对现有光氧化还原反应进行了补充。

四川大学夏和生教授和西北工业大学王振华博士在同期Science 上合作撰文,对这一工作进行了评述 ^[1]，认为作者成功地为有机氧化还原反应可持续的合成开辟了一条新的机械化学路线，各种不同的压电材料可调节氧化还原电位，以满足更多的氧化还原反应要求，这将增加该方法的应用范围。此外，该策略可以扩展到聚合、接枝反应、降解以及其他与自由基相关的化学领域，这些类型的应用将推动化学家们开发更高效的压电材料，以产生更加广泛的自由基中间体。

Piezoelectricity drives organic synthesis. Science, 2019, 366, 1451-1452, DOI: 10.1126/science.aaz9758

https://science.sciencemag.org/content/366/6472/1451