研发出针对恶性疟疾新型激酶抑制剂

中科院强磁场科学中心刘青松课题组和中科院上海巴斯德研究所江陆斌课题组合作研发出针对恶性疟原虫PfPI4K激酶的新型高活性、高选择性的小分子抑制剂CHMFL-PI4K-127。相比较传统的抗疟疾药物只能清除红内期的疟原虫，该新型抑制剂不仅能够同时清除红内期以及潜伏肝内期疟原虫，而且能够杀死多种临床上耐药的恶性疟原虫。研究成果近期发表于药物化学领域期刊European Journal of Medicinal Chemistry（DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.112012）。

疟疾是一种通过蚊虫传播而感染疟原虫的威胁生命的虫媒传染病。2019年世界卫生组织发布报告显示：2018年全球疟疾感染病例达到2.28亿例，疟疾死亡病例为40.5万例。青蒿素的出现极大地降低了疟疾患者死亡率，但随着疟原虫耐药性不断出现，实现全球消除疟疾目标仍面临许多挑战。我国目前绝大多数地区已基本消除本土性疟疾，近年来随着我国国际交流人群日益增多，外来性疟疾越来越成为新的挑战，因此临床上亟需新型抗疟药物。  

在本项工作中，科研人员通过对疟原虫PfPI4K激酶结构进行分析，采用基础结构药物设计方法，开发了高活性、高选择性新型PfPI4K激酶药物CHMFL-PI4K-127。IC50和EC50是显示药物活性强度的两个参数，数值越小说明药物活性越强。实验结果表明，CHMFL-PI4K-127对PfPI4K激酶的IC50为0.9 nM, 对疟原虫的EC50为25 nM，同时该药物对多株临床耐药株的EC50为23-47 nM。此外，该抑制剂对于疟原虫的宿主-人的相关激酶，展现了很好的选择性，意味着不会有人源相关靶点的毒副作用。  

在抗疟疾药效学实验中，该药物表现出了良好的剂量依赖关系，并且在80 mg/kg剂量下能够全部清除红内期疟原虫感染，在1 mg/kg剂量下能够全部清除肝内期感染，这表明，CHMFL-PfPI4K-127同时具有潜在的治疗和预防抗疟的作用。  

CHMFL-PI4K-127在红内期和肝内期的药效研究  

（来源：European Journal of Medicinal Chemistry）