蒋华良等科学家研发抗癌小分子新药，瞄准铜离子输送过程

铜是一种人体所必须的微量元素。它对于细胞的一些正常生理机能的顺利进行起着关键的作用，比如线粒体内的能量产生过程。不过，癌细胞的生长和扩散似乎也非常依赖铜离子。

临床研究发现，癌症患者血浆中铜离子的浓度与肿瘤的恶化程度以及对药物治疗的反应相关。通过铜离子螯合剂四硫钼酸盐（Tetrathiomolybdate，TM）减 少体内铜离子的含量可以显著减缓肿瘤的血管生成，抑制肿瘤生长。然而，在临床上使用铜离子螯合剂往往容易导致铜离子浓度过低，从而产生严重的毒副反应，因 为这会扰乱其它需要铜离子的正常生理过程。此外，铜离子螯合剂还可能会非特异性地螯合其他金属阳离子，进一步产生其他毒副作用。

上海药物所蒋华良课题组与芝加哥大学何川课题组、艾默里大学陈靖课题组的多位研究人员组成合作团队，综合采用理论模拟以及化学生物学和药理学实验验证策略，首次发现了铜伴侣蛋白的小分子抑制剂。该抑制剂可同时靶向两种铜伴侣蛋白Atox1和CCS，选择性调控铜离子转运，从而选择性地抑制肿瘤细胞增殖，且在多种动物实验中表现出良好的抗肿瘤活性。该研究成果最近发表于《Nature Chemistry》杂志。

蒋华良研究员。图片来源：中科院

现有研究发现，铜离子伴侣蛋白Atox1和CCS在 多种肿瘤组织中的表达明显高于正常组织。同时，Atox1和CCS也被发现在多种白血病细胞系以及白血病病人样本中高表达。这些信息显示了肿瘤细胞的生存 可能依赖于这些铜离子伴侣蛋白。与金属螯合剂相比，靶向铜离子伴侣蛋白可以更加特异、精细地调节胞内铜离子的浓度以及分布，从而在实现治疗效果的同时减少 毒副作用。

铜伴侣蛋白（绿色）介导的铜离子转运。图片来源：Nature Chemistry

该研究团队采用基于结构的药物设计方法，从包括20万个类药分子的化合物库中筛选出一批能结合于Atox1和CCS铜转运界面的化合物，结合生物实验和深入研究，获得具有更强结合能力的化合物DC_AC50。

后续一系列的生化实验以及细胞生物学实验证实，DC_AC50可以通过结合Atox1和CCS的铜转运界面，阻断了铜离子在细胞内的转运，特异性地抑制了肿瘤细胞增殖而不影响正常体细胞的存活。作用机制研究表明，该化合物通过干扰铜离子转运，抑制以铜离子为辅因子的Cu/Zn超氧化物岐化酶SOD1的活性，提了肿瘤细胞内反应性氧化物（ROS）的水平，并同时影响线粒体功能，降低ATP的产生，双管齐下，阻断肿瘤细胞增殖。

铜伴侣蛋白抑制剂DC_AC50抗肿瘤作用机制。图片来源：中科院上海药物所

第一个铜转运途径无机分子抑制剂四硫钼酸盐(TM)的发明人——美国西北大学教授Thomas O'Halloran认为，设计与铜调控过程有关抑制剂的挑战是不能影响铜在正常细胞中的功能。DC_AC50在阻断铜金属伴侣蛋白的功能时没有直接与铜作用。作为这类新型抑制剂的第一个成员，DC_AC50的发现为干预和攻克铜转运紊乱提供了新的途径。

本研究不仅为肿瘤的靶向治疗提供了高效、低毒的先导化合物，为抗肿瘤研究开辟了全新的领域，同时也为铜离子在生物体内的化学调控机制研究奠定了坚实的基础。该论文的第一作者为王晶博士、罗成研究员、山长亮博士和Qiancheng You博士，通讯作者为何川教授、蒋华良研究员和陈靖教授。该研究工作申请美国专利并获批准，该研究工作得到了科技部药靶发现与药物分子设计863计划课题、国家自然科学基金、中国科学院专项和美国NIH的资助。

1. https://www.nature.com/nchem/journal/vaop/ncurrent/full/nchem.2381.html

2. https://www.simm.ac.cn/xwzx/kydt/201511/t20151110_4456447.html