烷基酸是一种廉价易得的有机试剂，因此，以烷基酸为模型研究C-H活化反应具有良好的底物拓展空间。然而，有关此种反应的报道较为有限，主要原因是底物的相容性较差。比如，在C-C键生成的反应中，主要为以一级烷基碘化物或者烷基硼试剂为烷基化试剂的偶联反应；烯烃反应仅局限于带有吸电子基的烯烃；炔烃反应也局限于乙炔基硅基溴化物等等。更为重要的是，通过脂肪酸β-C(sp3)-H的活化以实现C-杂原子键生成的反应仍未实现。
β-内酯是一种有着较大环张力的分子，是天然产物合成或者人工分子合成过程中一种重要的中间体。由于其内在的环张力，内酯能够被多种亲核试剂如酰氧、烷氧等亲核进攻实现开环，从而制备出具有特殊结构的酯产物。值的一提的是，这种β-内酯生成反应能够制备出α-碳为季碳的内酯结构，这种结构通常难以通过烯烃共轭加成或者常规烷基取代反应SN1或者SN2制备。
为此，他们选择了2,2-二甲基丁酸（1a）为模型底物，对一系列氧化剂和催化剂进行了筛选，当采用传统的氧化试剂如PhI(OAc)2、K2S2O8和F+用于Pd(II)或者Pd(IV)催化的反应时，得到的都是非环状的产物，这意味着反应过程中发生了消除副反应。为了避免副反应的发生，作者采用了具有大位阻的氧化试剂TBHP进行反应，得到了目标产物——四元环状内酯。在以Pd(CH3CN)Cl2为催化剂，TBHP为氧化剂，CsHCO3为碱和HFIP为溶剂的反应条件下，目标产物的核磁产率有15%，且无副产物的生成。接下来的工作就是提高反应的转化率了。他们发现向反应体系中加入α-氨基酸配体后，反应转化率可以提升至36%；加入β-氨基酸配体后转化率提升至48%。接下来作者对配体取代基的影响进行考察，最终实现了转化率达到73%的优异结果。
接下来作者进行了底物拓展。作者对含有卤素、三氟甲基、酮、磷酸酯、苯基等等一系列取代基的脂肪酸进行了考察，结果表明这些底物都可以制备出产率较好的内酯产物。为了充分证明此种反应的可行性，作者进行了克级反应，制备出Gemfibrozil，收率为92%。从有机反应角度而言，该反应有如下优势：（1）氧化试剂TBPH较为廉价；（2）条件温和，对空气和水不敏感；（3）可以实现放大反应；（4）反应无需柱层析，易于纯化。
余金权教授课题组提出了一种β-C(sp3)-H活化的新策略——内酯环化，制备出之前难以合成的分子结构，为药物开发合成提供了一种新思路。
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1859-y
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