吲哚类化合物广泛存在于众多天然产物、药物分子和农用化学品中。吲哚自身无手性中心，但如果在N、C2、C3 引入邻位取代的芳基，C-N和C-C键的旋转会被有效抑制，就可以生成具有轴手性的吲哚化合物（见下图）。相对于轴手性的六元芳基-芳基或芳基-含杂芳基化合物的不对称合成，五元杂环，特别是吲哚结构，因其旋转能垒较小，构象不稳定，所以含5,5-二芳基或者5,6-二芳基轴手性的不对称催化合成较为困难，相关报道较少。
Cacchi小组发展的Pd(0)催化的N 保护的2-炔基苯胺与芳基、烯基、炔基卤代物的反应被广泛应用于多取代吲哚化合物的合成。另外，在氧化条件下，使用Pd(II)催化剂和芳基硼酸或者端炔也可以发生类似反应（见下图）。
近日，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的祝介平教授课题组（LSPN）报道了首例不对称催化Cacchi反应，N-磺酰基-2-炔基苯胺和芳基硼酸在催化量的Pd(OAc)2和(R,R)-QuinoxP*配体作用下发生不对称环化/偶联反应，简捷、高效地构建了一系列轴手性2,3-双取代吲哚化合物。该研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的共同第一作者为何玉萍和吴华博士。
作者对于反应机理进行了细致、深入研究，发现该反应过程具有以下特点：(1)手性钯配合物与芳基硼酸作用生成手性芳基钯络合物为起始步骤；(2)手性芳基钯和底物中三键的络合过程为实际的对映选择性决定步骤。进行的部分控制实验包括：合成了手性(QuinoxP*)PdPhI和(QuinoxP*)PdPh(OAc)配合物，并通过单晶衍射确认其结构。作者将当量的(QuinoxP*)PdPh(OAc)络合物和底物在标准条件下发生反应，能够得到与催化条件下基本一致的产率和对映选择性；在催化反应体系中观察到了与(QuinoxP*)PdPh(OAc)化合物相吻合的膦谱位移。作者同时制备了手性QuinoxP*(=O)PdPh(OAc)化合物对反应机理进行了进一步验证。
该不对称催化Cacchi反应从简单易得的起始原料出发，以氧气为唯一氧化剂，在手性二价钯催化条件下高收率、高对映选择性地合成一系列含吲哚轴手性化合物，同时也代表着首例含吲哚C2-芳基轴手性化合物的不对称合成。
Palladium-catalyzed Enantioselective Cacchi Reaction: Asymmetric Synthesis of Axially Chiral 2,3-Disubstituted Indoles Yuping He†, Hua Wu†, Qian Wang, Jieping Zhu* Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201914049
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