脂肪酸β-C-H键官能团化通用策略

脂肪酸的β-C(sp³)-H键官能团化，可以将来源广泛成本低廉的脂肪酸转化为更有价值的化合物，在药物发现等领域具有重要意义。不过到目前为止，脂肪酸的β-C(sp³)-H键官能团化还没有一种广泛适用的方法，只能在有限的底物上做有限的反应类型。比如，形成C-C键的反应中，烷基化反应只能使用一级烷基碘化物、烷基硼酸，烯基化只适用于缺电子烯烃，炔基化局限于硅基乙炔基溴化物，芳基化也只兼容芳基碘代物。除了底物范围有限，这些反应大多还需要设计和优化各式各样的导向基团，费时费力。而在脂肪酸上通过β-C(sp³)-H键活化构筑C-X键的反应，如氟化、羟基化、胺化，目前也还没有高效可靠的方法。直接进行脂肪酸β-C(sp³)-H键活化既然困难重重，那么有没有可能找到一个间接的方法来“曲线”实现目的？美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的余金权教授团队把目光投向了脂肪酸的β-C(sp³)-H键内酯化。

有机化学领域，化学家们往往会合成不太稳定的化合物（如酰氯、环氧、Michael受体、β-内酯等）以利用其高反应性创造更多分子。有机化学工作者们都知道，脂肪酸的β-内酯由于具有高张力可以进行许多开环转化（酰基C-O或烷基C-O断裂），理论上很容易实现对母体脂肪酸的β-C(sp³)-H键官能团化。但问题在于，目前由脂肪酸合成β-内酯尚无实用的方法，因此也只能作“巧妇难为无米之炊”的感叹。为何脂肪酸的β-C(sp³)-H键内酯化如此困难？看看下面几点分析，或许便会明了：（1）缺少实用的先例，目前报道中只有混合催化剂K₂PtCl₄（17 mol%）和K₂PtCl₆（33 mol%）能以2%的收率得到β-内酯，主要产物还是γ-内酯；（2）从脂肪酸的β-C(sp³)-H键活化机理来看，羧酸亲核性较低、β-内酯四元高张力环形成及其在C-H键活化条件下易开环等特点，也给脂肪酸的β-C(sp³)-H键内酯化提出了不少挑战；（3）更棘手的是，还存在多种还原消除途径导使五元环Pd(IV)中间体形成非环的C-O键（乙酰氧基化或烷氧基化）（下图b）。

脂肪酸β-C(sp³)-H键内酯化的应用及挑战。图片来源：Nature

近期，余金权教授团队又一次做出了关键突破，报道了一种通用的β内酯化策略来实现脂肪酸β-C(sp³)-H键官能团化。这种钯催化体系的关键是一种N-端带保护基的β氨基酸配体，在廉价氧化剂叔丁基过氧化氢（TBHP）的存在下促进五元环Pd(IV)中间体选择性的还原消除进而内酯化。高张力高反应性的β-内酯可与多种亲核试剂反应，实现脂肪酸β-C(sp³)-H键的烷基化、烯基化（非缺电子的）、炔基化、氰基化、芳基化、氟化、溴化、羟基化和胺化。产物纯化简单，无需进行柱层析，具有很好的工业化前景。相关工作发表在Nature 上，第一作者为博士生Zhe Zhuang。

其实，通过β内酯化策略来实现β-C(sp³)-H键官能团化这个idea并非最近的灵光一闪。余金权教授团队在17年前就已经构想出这个策略，不过他们随后想尽办法也不能提高相关反应的效率，这个idea也就一直搁置。 ^[2] 直到最近，他们才找到了能让反应提速的配体分子，这才让这个多年前的idea变成现实。

研究团队首先用2,2-二甲基丁酸（1a）为底物进行反应条件研究，在钯催化剂存在下，C-H键活化中常用的氧化剂PhI(OAc)₂、K₂S₂O₈或F⁺试剂都只能得到非环氧化产物，这就暗示五元环Pd(IV)中间体发生了不利的还原消除。幸运的是，他们用大位阻的TBHP作为氧化剂时顺利地拿到β-内酯2a，虽然产率只有15%，但让人欣喜的是没有检测到γ-内酯和β-羟基化或γ-羟基化的副产物。他们分析认为，TBHP将Pd(II)氧化为Pd(IV)后，Pd(IV)中心与tBuO^-和HO^-有很强的配位作用，很难发生快速的还原消除。另一方面，大位阻的tBuO^-增强羧基从五元环Pd(IV)中间体上发生还原消除的能力，从而形成β-内酯。

接下来，就要进一步提高反应的效率了。基于之前的配体加速的Pd(II)催化C-H键活化工作（ligand-accelerated Pd(II)-catalysed C–H activation），他们开始寻找能够显著提高催化剂反应性的配体。果然，当加入α-氨基酸配体（L1-L5）后，产率从15%提高到36-44%。考虑到将配体结合模式从五元螯合转变为六元螯合会增加咬合角，或可促进有利的还原消除，他们又对β-氨基酸配体（L6-L13）和γ-氨基酸配体L14进行了筛选，最终发现α-甲基取代的β-氨基酸配体L11效果最佳，产率可达65%，在正癸烷中产率可进一步增加至73%。

配体选择。图片来源：Nature

在上述优化的条件下，研究人员对各种脂肪酸进行了β-C(sp³)-H键内酯化。结果表明该体系的底物兼容性很好，含有卤素、醚键、高张力四元环、磷脂、羰基、各种电性的芳基取代的脂肪酸，只含一个α-甲基的三级脂肪酸，以及含有α-氢的脂肪酸都能顺利地形成β内酯。反应无需严格的无水无氧条件，易于放大，而且产物易于纯化，无需柱层析操作。作为规模化的例证，他们在克级规模制备了降脂药Gemfibrozil的β内酯化衍生物2v。

脂肪酸β-C(sp³)-H键内酯化。图片来源：Nature

正如之前讨论的，由于脂肪酸β内酯具有较高的环张力，可以与多种亲核试剂反应，研究人员也通过烷基/烯基/芳基格氏试剂、炔基铝试剂、四丁基氰化铵、四丁基氟化铵、溴化镁、叠氮化钠、NaNHNs、KOH和PhSNa等对上述β-内酯进行衍生化，得到了多种脂肪酸β-C(sp³)-H键官能团化的产物。其中引入的二级烷基、非缺电子烯烃、炔基、F、羟基和氨基等，通过其他方法都难以实现。

脂肪酸β-C(sp³)-H键内酯化的应用。图片来源：Nature

“这一反应提供了一种通用策略，可以制备那些通过以前β-C-H键活化反应无法制备的大量分子，”余金权教授说道，“我相信，这种反应在各种规模的制备中都会得到广泛应用，从药物开发到吨级生产。”