亚磺酰胺的不对称芳基化反应

亚磺酰亚胺化合物是含有一个氧原子、一个氮原子和两个碳取代基的六价硫化合物。其中，当两个碳取代基不同时，硫原子便成为了手性中心。手性亚磺酰亚胺化合物具有独特的性质，如：在极性溶剂中具有良好的溶解性。同时，亚磺酰亚胺在药物化学中也是一个具有潜力的生物电子等排体，而且硫原子的立体化学对于生物活性具有巨大的影响。因此，发展新型的方法学来立体选择性地合成手性亚磺酰亚胺类化合物对于加速新型生物活性分子的研究具有重要意义。

手性亚磺酰亚胺化合物的合成主要有以下几种方法（Figure 2）：1）氮宾的立体专一性转移反应；2）手性硫亚胺的立体专一性氧化；3）动力学拆分策略；4）去对称化策略；5）Keiji Maruoka课题组发展的手性亚磺酰胺的烷基化反应。最近，日本京都大学Keiji Maruoka课题组实现了Cu催化的手性亚磺酰胺的芳基化反应，合成了一系列手性亚磺酰亚胺化合物。值得注意的是，尽管氮原子亲核性更强，反应却具有优秀的硫原子选择性。芳基化产物随后经酸或碱处理，可生成手性芳基亚磺酰胺化合物，其可进一步芳基化或烷基化，为手性亚磺酰亚胺化合物的合成提供了一种模块化的方法。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b11298）。

作者首先采用叔丁基亚磺酰胺1为模板底物进行条件优化（Table 1）。通过对N上保护基、溶剂、碱、反应物当量等反应条件的优化，作者确定了反应的最优反应条件为：CuI为金属盐、Ph₂IOTf为芳基化试剂、二环己基甲胺为碱、DMSO为溶剂、4 Å分子筛为添加剂，底物于60 ℃下反应24 h，最终以94%的收率得到目标产物。值得一提的是，产物是具有叔丁基取代的亚磺酰亚胺，在强碱性条件下不稳定。因此，采用弱碱及高亲电性的芳基化试剂对于反应的成功进行至关重要。

小结：Keiji Maruoka课题组发展了Cu催化的手性亚磺酰胺芳基化反应，合成了一系列亚磺酰亚胺化合物。此外，反应可经S-芳基化、脱烷基、再次芳基化的策略，模块化地合成二芳基亚磺酰亚胺化合物。

https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.9b11298