自然界中存在多种酶，不需要预官能团化底物就可以选择性地引入含氧官能团，比如，通过脂肪族C-H键的氧合反应进行官能团化。苄基C-H键的键解离能相对较低（约为90 kcal•mol-1），常常出现在这些酶催化反应的底物中。为了合成多样化的小分子候选药物以及鉴定代谢产物，开发将苄基C-H键选择性氧化为醇而不需要从头合成的方法，就显得非常有意义。目前的方法通常是将苄基直接氧化为相应的苯基酮，接着将其还原为醇，但是直接将苄基C-H键氧化为苄基醇在目前仍颇具挑战。 在上个世纪90年代，Groves及其研究团队报道了在手性铁和锰卟啉催化剂以及碘苯的条件下，实现了苄位的对映选择性单加氧反应，但是该反应存在一定的局限性，仅适用于简单的底物（如乙苯）（J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 8537; J. Org. Chem., 1990, 55, 3628）。之后，Que等人开发了各种非卟啉配体（例如salen衍生物、N,N'-（2-吡啶基甲基）二胺配体）以避免血红素型酶催化剂存在的配体氧化问题（J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 5964）。在此基础上，White课题组报道了在铁络合物N,N'-（2-吡啶基甲基）二胺配体以及氧化剂H2O2的条件下，实现了三级C-H键的选择性氧化（Science, 2007, 318, 783）。此外，通过紫外光照射或可见光氧化还原催化生成苄基阳离子的方法也可以使苄基选择性单加氧，但是这些方法仅限于富电子的底物，并且对底物中的烯基和炔基官能团不兼容。 图1. 双（甲磺酰基）过氧化物为试剂的氧合反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc. 2018年，德国马克斯普朗克煤炭研究所的Tobias Ritter课题组利用了双（甲磺酰基）过氧化物（MsOOMs）开发了一种新的芳烃碳氧键形成方法（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 16026）。最近，在前期工作的基础上，他们报道了以MsOOMs为氧化剂实现了苄基选择性的单加氧反应，为苄醇的合成提供了高效的方法，该方法具有良好的官能团耐受性、广阔的底物适用范围，并且反应条件温和（图1）。同时作者对选择性单加氧反应的机理进行了研究，通过质子耦合电子转移（PCET）解释了反应活性的差异，该文章发表于J. Am. Chem. Soc. 期刊。 该反应首先是底物、乙酸亚铜、MsOOMs和TMSOAc在二氯甲烷中反应获得苄基甲磺酸酯，然后在混合溶剂（HFIP:H2O = 1:1）中转换为相应的醇（图2）。该反应的底物兼容性较好，无论是富电子的4-甲氧基亚苯基（6）还是缺电子4-氰基亚苯基（7）都能以优异的收率得到相应的苄基醇产物，这比文献报道的方法具有更广泛的底物范围。烯基和炔基通常情况下对氧化条件非常敏感，在其它脂肪族C-H键氧化反应中通常不能耐受，但是该反应条件却对烯基（8）和炔基（9）均具有相容性。对于含有叔碳、烯丙基和炔丙基的底物（5、8和9），均能得到单一位置选择性的苄基氧化产物。此外，在以往报道的苄基氧化的方法中，一级苄基不能实现相应的单加氧反应，但是此反应中一级苄基也能转化为相应的苄醇（10、11、21）。当反中加入三氟乙酸（TFA）时，该方法对胺也具有耐受性，例如复杂小分子dextromethorphan（15）中的三级胺或17中的吡啶基团。对氨基甲酸酯（16）、酯（12、13、14）、亚胺（14）和环氧化合物（17）的耐受性表明该方法适用于复杂小分子的后期修饰。但是，对于富电子底物的一级和二级苄基选择性单加氧反应，同时观察到少量过氧化产物的生成。 图2. 底物的范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc. 该反应中选择二氯甲烷作为反应溶剂，当使用极性溶剂如HFIP时，会使MsOOMs与芳基取代基发生反应。乙酸亚铜是自由基引发剂，当反应中不加入乙酸亚铜时，富电子芳烃会发生其它副反应，而缺电子芳烃则不发生反应，因此它对富电子和缺电子的芳烃至关重要，但对电中性芳烃则不是必须的。TMSOAc在该反应中作为碱，使甲磺酸副产物去质子化以产生TMSOMs和乙酸。对于富电子底物，苄基阳离子比较稳定，因此生成的甲磺酸苄酯可以电离，在这种情况下，甲磺酰氧基能够被乙酰氧基原位取代，生成稳定的乙酸苄酯。对于电中性和缺电子芳烃，这种取代反应进程非常缓慢，但会得到乙酸苄酯和甲磺酸苄酯的混合物。在这些情况下，2,6-二叔丁基吡啶可用于选择性地获得甲磺酸苄酯产物。因此，该反应的关键在于氧化过程中能否生成甲磺酸苄酯。 该反应的另一特点在于如果底物中存在合适的官能团，可能会实现高的非对映选择性转化，例如(S)-苯丙氨酸衍生物22能够转化为单一的非对映异构体14（图3）。尽管22在苄基氧化后生成了2:1的苄基甲磺酸酯非对映体混合物，但是在HFIP:H2O混合溶剂的作用下以82%的收率得到单一的非对映异构体14，这一结果说明了该取代反应在邻近氧原子的协同作用下遵循SN1过程。 图3. (S)-苯丙氨酸衍生物非对映选择性氧化。图片来源：J. Am. Chem. Soc. 与其他方法相比，此反应对苄基单加氧反应的高选择性可能是由于反应机理的不同。甲磺酰氧自由基可以通过氢原子攫取（HAA）或PCET过程产生苄基自由基，其电子和质子分别来源于底物的不同位点。为了解释该反应机理的独特之处，作者通过Hammett分析和分子间动力学同位素效应（KIE）实验证明了电子和质子分别来自π-芳基取代基体系和苄基的位置（图4、图5）。密度泛函理论（DFT）计算表明该反应与PCET过程一致，然而并不能排除部分的HAA特征。作者给出的机理也对选择性单加氧反应做出了合理性解释，由于α-氧的吸电子效应，电中性和缺电子的芳烃中第二次PCET会受到抑制，而对于富电子的底物，这种效应则较弱，可以观察到过氧化产物的生成。在反应体系中加入乙磺酸，并没有观察到苄基乙磺酸酯的形成，所以可以排除苄基自由基中间体进一步氧化为苄基阳离子，磺酸与其发生亲核反应生成磺酸酯的可能性。 图4. Hammett−Plot和KIE实验。图片来源：J. Am. Chem. Soc 图5. 可能的反应机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc 总结 由于在苄基C-H键氧化过程中较易将醇进一步氧化为酮，因此通过苄基C-H键选择性单加氧反应法合成苄醇具有巨大的挑战性。Tobias Ritter课题组提出了一种通用的苄基选择性单加氧反应合成苄醇的方法，与以往报道的方法相比，该策略具有广阔的底物适用范围和良好的官能团兼容性，作者期望它能应用于医药和农药的探索中。
Synthesis of Benzylic Alcohols by C−H Oxidation Lalita Tanwar, Jonas Börgel, Tobias Ritter J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 17983-17988, DOI: 10.1021/jacs.9b09496
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