天地不仁，以万物为刍狗”。生老病死是铁一般的自然规律，没有任何人能够改变。从横扫六国的始皇帝嬴政，到醉心炼丹的明世宗嘉靖，人类骨子里对长生的欲望从未断过。到了科学昌明的现代，恐怕多数人已经不信长生转而追求年轻。生理不再年轻可以心理年轻，实在不行可以修修图实现“朋友圈”年轻。在科研领域利用最新的生物医学技术实现抗衰老，让机体“逆生长”恢复年轻状态，则成了世人聚焦的热门研究领域。这方面的研究非常多，例如将衰老作为一种疾病来治疗，定点清除衰老细胞，以及将年轻小鼠的血输入衰老小鼠体内实现“返老还童”这等颇具神秘色彩的实验。
今天将介绍的是一项来自美国加州Intervene Immune公司和加州大学洛杉矶分校（UCLA）的最新研究，科学家用药物组合使人体的胸腺再生长，实现了人体DNA甲基化程度以及多项衰老指标的降低，将受试者的生物学年龄平均减少了2.5岁，而且免疫系统功能也显示出恢复活力的迹象。相关论文发表于Aging Cell。
在了解这项研究之前，我们首先要厘清一些概念，那就是人的“年龄”。人的年龄度量方法其实有很多种，最常见的就是用出生日期计算出来的实际年龄，还有指此人心理成熟程度的心理年龄，除此以外，生理年龄、骨年龄和表观遗传年龄（epigenetic age）则是通过测试人体生物学指标确定的生物学年龄。在生物和医学范畴内，人的实际年龄是不可能改变的，时间穿梭式的返老还童，那是涉及科幻和玄幻的领域。生物医学研究者努力要做到的是减少人的生物学年龄，把人的身体恢复到年轻一些的状态。
本项研究中主要观察的就是表观遗传年龄变化。可能很多同学对这个名词比较陌生。我们知道人体中，受“中心法则”的支配，DNA不停地被转录、翻译、表达成蛋白质，继而行使各类生理功能，这是经典遗传理论。DNA就好像是父母给我们的蛋白质“母版”，但DNA不是一成不变的。在双螺旋状态下，DNA是化学性质很稳定的大分子。但在解旋后反复的复制过程中会受到一些因素的影响，使最终的DNA与原本的DNA出现一定偏差，常见有DNA甲基化或乙酰化改变。DNA甲基化（或乙酰化）修饰并不改变原有遗传密码序列，只是在DNA分子上多了一些甲基（或乙酰基），这种改变不属于经典遗传学领域的遗传物质改变，科学家将这类改变归入表观遗传学领域。除去DNA修饰以外，基因组印记、非编码RNA等也都是非常有代表性的表观遗传学影响因素。随着生物个体年龄不断增加，DNA复制次数逐渐增多，甲基化水平会越来越高，表达结果也出现越来越多的偏差。这“母版”使用多年，“磕磕碰碰”，“日晒雨淋”，已不复当年模样。这后果最直观的体现就是许多病人或老人的DNA甲基化非常高。
DNA甲基化原理图。图片来源：Frontiers in Genetics
在此基础上，科学家通过精确测量人体基因表达偏离DNA序列的程度，并与人体的实际年龄建立联系，产生了表观遗传年龄的概念。UCLA的Horvath教授是最早提出并建立表观遗传年龄测量方法的人，同时他也是本项研究的合作者之一。最初的表观遗传年龄与实际年龄误差约5年，后来这一误差缩短到了2.5年，甚至1年。现在表观遗传年龄已经成为学界广泛接受的反映人体衰老程度的概念。在本项研究中，研究团队使用了四种不同的表观遗传年龄来作为人体衰老程度的标尺。
有什么物质能逆转人体的表观遗传时钟？答案是生长激素。生长激素能够促进人体发育，此前的研究表明这种物质或许能够使胸腺恢复活力。胸腺位于肺部和胸骨之间，包含诸多免疫细胞，T细胞在那里成熟，因此胸腺对人体免疫系统至关重要。在青春期后，胸腺逐渐开始萎缩，并被越来越多的脂肪组织占据。人到暮年，胸腺所剩无几，免疫系统功能严重衰减，逐渐受到多种疾病的侵扰。在众多人体器官中，胸腺几乎是最先开始衰老的，因此恢复胸腺的活力对整个机体的年轻化甚至免疫功能都至关重要。
Horvath等人招募了9名健康志愿者，让他们服用含有生长激素（脱氢表雄酮，DHEA）和抗糖尿病药物的复方制剂。生长激素能够刺激胸腺恢复生长，但同时会引起血糖升高。因此志愿者需要同时服用脱氢表雄酮和抗糖尿病药物二甲双胍。在为期18个月的试验后，志愿者身上出现的最显著的变化有两点：胸腺恢复生长，表观遗传年龄显著降低。
通过核磁共振成像可以很清楚地看到服药9个月后，志愿者的胸腺周围脂肪组织（白线圈起来的灰白色部分）明显缩小。这表明有用的胸腺组织又重新占领高地了。淋巴细胞对单核细胞比例也显著提高，表明人体免疫系统功能有所加强。要知道对于70岁以上的老人，肺炎和其他传染病是主要死因之一，免疫细胞的增多自然很有益处。
胸腺脂肪组织的核磁共振成像，左为服药0月，右为服药9月。图片来源：Aging Cell
淋巴细胞/单核细胞比值随服药时间延长而提高。图片来源：Aging Cell
胸腺“再生”和衰老又有什么联系，我们最关心的还是身体年轻了吗，这在研究者眼里就是表观遗传年龄的变化？结果喜人。在四种表观遗传时钟测试中，服药9个月使志愿者“年轻”了约1.5岁，最后3个月更是在此基础上年轻了约6.5岁。
表观遗传年龄随着服药时间的变化。图片来源：Aging Cell
这些结果都表明，生长激素确实可以恢复成年人萎缩的胸腺，逆转身体的衰老，实现免疫功能的加强。就本项研究来说，尽管是更加可靠的人类临床实验，但被试数量太少（只有区区9人）使得数据离散性较高，人们对药物在更多人群中的有效性和安全性也存在疑问。德国亚琛大学的细胞生物学家Wolfgang Wagner说：“可能是有作用的，但是结果并非无懈可击，因为这项研究规模很小而且并没有很好地设置对照。”[2] 希望研究者在未来的更大规模临床试验中能够收获更全面且可信的结果。
Gregory M. Fahy, Robert T. Brooke, James P. Watson, Zinaida Good, Shreyas S. Vasanawala, Holden Maecker, Michael D. Leipold, David T. S. Lin, Michael S. Kobor, Steve Horvath
Aging Cell, 2019, DOI: 10.1111/acel.13028
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