通过配体设计优化的Ni催化的杂环C-N偶联反应

（杂）芳胺和N-芳基化杂环化合物在生物活性分子、功能材料等领域有着极大的应用空间，比如以市售的5-氨基吲哚化合物作原料，可以通过C-N偶联的方式得到很多种功能分子。基于这类化合物在实际应用上的巨大潜在价值，化学家们一直在致力于发展更加方便高效的C-N键构建方法。说起C-N键的构建，这一问题在有机化学的研究当中可谓是经久不衰。在化学家们的不懈努力之下，一系列的方法被发展出来用以解决这一问题。从SNAr反应，到金属催化C-N偶联，比如Buchwald-Hartwig 偶联和Ullmann反应，方法越来越多种多样。  

现代化学工业当中最为常用的构建方法是使用廉价、稳定的氯代杂环类化合物在Pd的催化下进行C-N键偶联，但这往往会伴随着另一个问题，就是贵金属催化剂的回收问题，处理不当的话往往会带来极大的损失。化学家们一直致力于寻找更加廉价且高效的催化剂来替代昂贵的Pd金属，这其中，应用Cu和Ni作为催化剂进行C-N键偶联已经被证实是切实可行的策略。但到目前为止，在这一领域还存在着一个很大的问题，那就是这种C-N键构建的反应往往需要在非常高的温度下进行，因此使反应在一个更加温和的条件下进行，也是一个亟待解决的问题。已经有报道使用光催化或电催化策略辅助实现室温下的Ni催化C-N偶联，但这些反应对杂环类底物并不适用。近日，加拿大达尔豪斯大学的Mark Stradiotto课题组在ACS Catalysis上报道了他们针对Ni催化C-N键偶联反应问题上的相关配体优化工作进展（DOI: 10.1021/acscatal.9b03715）。

该课题组使用了他们之前报道过的PAd2-DalPhos这一配体作为优化模板，将P上所连的PCg基团替换为其他缺电子的π-受体基团来对其进行优化。基于以上策略，他们得到了两种全新的配体：L1（Phen-DalPhos）及L2（Figure 2A）。这两种配体的前期测试结果如Figure 2B所示，L1配体在胺化和酰胺化反应当中表现出了极高的反应活性。  

随后，他们选用5-氨基吲哚和2-氯喹啉作为标准底物，检测该配体在催化这种杂环底物的C-N偶联时的具体表现（Figure 2C）。通过一系列的实验，他们证实了该反应能够在室温下发生，同时发现在使用C1催化剂（由L1和NiCl₂制得）和C4催化剂（由PAd2-DalPhos和NiCl₂制得）时，反应对5-氨基吲哚的两不同氨基位点表现出了极高的区域选择性。当使用C1时，1a为主要产物，而换用C4时则2a为主要产物。  

在这之后，作者进行了一系列的底物适用性检测反应，用以探究L1配体的适用性（Figure 3）。作者使用C1催化剂测试了一系列杂环氯代物和杂环胺类底物的偶联反应，反应绝大多数都可以在室温下以高收率进行，同时C1催化剂也可以在室温下高效催化氯代物与氨水的反应，展示了这种配体的高活性以及普适性。

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最后，作者以标准反应作为模板，对这一配体辅助Ni催化的C-N偶联反应做了克级制备实验（Figure 4）。通过探究，他们发现应用该类配体的Ni催化剂可以在室温下以高收率催化C-N键偶联；同时在换用不同的催化剂（C1或C4）时，反应还展示出了非常高的选择性。而且在克级制备的实验当中，可以在不影响收率的前提下降低催化剂负载量至0.25 mol%，展示了该催化剂在工业上的应用前景。  

小结：Mark Stradiotto课题组报道了一种新颖的配体结构，应用该配体进行的Ni催化C-N偶联反应可以在室温下高效进行。同时在在克级制备实验当中，应用该配体可以极大减少催化剂的负载量，使得该反应具有在工业上大规模使用的前景。