手性砜类化合物是一类极其重要的硫化合物，其广泛存在于具有生物活性的天然产物和候选药物中。如抗菌药物Agelasidine类似物、β-内酰胺酶抑制剂Tazobactam及流感神经氨酸酶抑制剂均为手性砜类化合物 (图1)。因此，发展具有结构多样性的含砜基季碳立体中心产物的立体选择性方法是有机合成领域研究的重要课题。
图1. 含砜基的天然产物和含硫四元立体中心的类似产物
此前，含砜基季碳立体中心产物合成方法分别为过渡金属催化烯丙基取代反应及加氢磺化（或氢硫醇化）后再进行氧化反应 (图2)。然而，用这些方法直接合成具有季碳立体中心的烯丙基砜类化合物较难。尽管钯催化的不对称烯丙基取代对叔碳-碳和α-二级碳杂原子键的形成有较大影响，但是具有硫亲核试剂的1,1-二取代烯丙基产物的区域选择性和对映选择性合成仍难以实现。在过渡金属催化不对称烯丙基取代反应中，尤其是钯催化反应，硫亲核试剂几乎无阻碍的参与反应。且在取代位阻较大的碳时，前体反应性较低，对映体较难控制。此外，硫醇的毒性和硫的高度配位及吸附性使其更具挑战性。
图2. 前期含砜基季碳立体中心产物的合成方法
考虑到这些局限性，西安交通大学理学院Ajmal Khan研究员及其团队寻求了一种新型、通用的合成方法，可直接将乙烯基环碳酸酯与亚磺酸盐通过钯催化烯丙基反应对其进行区域、立体选择，生成具有功能多样性的含砜基季碳立体中心的烯丙基磺酰化合物 (图3)。
图3. 本研究工作内容
该团队在研究过程中，通过一系列反应确定了最佳反应条件(图4)。在以Pd2(dba)3·CHCl3为催化剂，(R,R)-L1为配体，DCM/EtOH (10:1) 为溶剂的条件下可以获得较高的产率及高ee值(95%)。
图4. 本研究反应条件的选择
确定好最佳反应条件后，作者对磺酸钠底物2进行了拓展。可知，该反应对磺酸盐、含给电子基和吸电子基的磺酸苯基盐、含萘基和异芳基的磺酸盐、含2,3-二氢苯并呋喃和喹啉基团的磺酸盐、伯烷基磺酸盐及仲烷基磺酸盐均具有较好的容忍度，可获得较高的产率及高ee值。另外，以多功能化的亚砜2v作为磺酸钠底物，可获得支化磺酸钠3av的收率为72%，ee值为94% (图5)。
图5. 磺酸钠底物的拓展
另外，作者还对底物1进行了拓展。此前，这种乙烯基环碳酸酯被认为是这类烯丙基取代反应中极具挑战性的底物。而在该项研究中，乙烯基环碳酸酯与亚磺酸盐的反应可顺利获得相应的三烯丙基产物，具有高收率、较好的区域和对映选择性 (图6)。
图6. 乙烯基环碳酸酯底物的拓展
为了体现该方法学的实用性，该课题组还将这一新建立的方法应用于抗微生物、抗真菌药物(+)-agelasidine A的简明合成 (图7)，较其他合成方法具有一定的优势。
图7. (+)-agelasidine A合成路线
相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，第一作者和通讯作者为研究员Ajmal Khan。该研究工作得到中央高校基本科研专项资金(No.1191329135)、西安市科学技术重点实验室建设计划(No.201805056ZD7CG40)、西安交通大学启动基金(No.7121182002)的大力资助。
Regio- and Enantioselective Synthesis of Sulfone-Bearing Quaternary Carbon Stereocenters via Pd-Catalyzed Allylic Substitution
Ajmal Khan, Meina Zhang, Shahid Khan
Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201910378
标签： Sulfone
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