具有复杂多样化学结构的天然产物在创新药物发现中起到重要的作用。如何高效获得具有多样和特异性骨架的天然产物，则是新药发现和创制领域长期面临的重要科学问题之一。传统上，由动植物产品、微生物发酵液进行分离作为获得天然产物的重要手段，在大多数情况下难以满足新药研究对天然产物的需求，尤其在自然资源有限、天然产物含量极微时表现更为突出。尽管天然产物全合成为解决这一科学问题提供了可能的途径，但因受限于有机合成技术和方法学，成效并不显著。大多数情况下人们只能制备得到少量的一个或几个天然产物。因此，如何实现天然产物的规模化合成，是合成有机化学面临的重要挑战之一，亟待天然产物合成化学家发展新的合成方法与策略。
近日，四川大学秦勇教授团队在Accounts of Chemical Research上发表题为“Indole Alkaloid Synthesis Facilitated by Photoredox Catalytic Radical Cascade Reactions”的综述文章，总结了其小组发展的光催化自由基串联反应方法及其在吲哚生物碱集群式规模化全合成方面的研究进展。
单萜吲哚生物碱结构复杂多样、分布广泛、数量大、生理活性显著，其中如利血平、长春花碱等一直作为临床药物使用，其合成是药物化学和合成化学研究领域的焦点。秦勇教授团队创新性地发展了在可见光驱动的反应条件下，通过去质子化和氧化将苯胺的N－H官能基转化为氮自由基，实现了该缺电子氮自由基分子内加成到富电性的烯胺的β碳原子上，并进一步引发分子内/分子内、分子内/分子间和分子内/分子间/分子内的三种类型的自由基串联反应，一锅多步地高效合成了如图所示的白坚木型（Type I）、四氢咔波啉型（Type II）和柯楠因型（Type III）三种官能化的手性单萜吲哚生物碱骨架。以所发展的自由基串联反应为关键步骤，该小组完成了42个分属于7个不同家族的单萜吲哚生物碱的高效集群式合成，这是过去的合成方法难以实现的。
该研究的主要创新性体现在：1) 发明了一种无需对氮原子进行衍生而直接从N－H官能基在温和条件下生成氮自由基的方法，避免了过去通过冗长的反应步骤首先制备不稳定的氮自由基前体，再在特定条件下生成氮自由基的不足；2) 巧妙利用氮自由基的缺电子特性，反转了传统理论上认为不能发生的两个原本带负电性的苯胺氮原子和烯胺β碳原子间的反应性，发展了新的手性吲哚啉的合成方法；3) 通过对反应的底物和反应试剂的合理设计，实现了在通常情况下难以控制的自由基串联反应中的官能团选择性、区域选择性和立体选择性的精准控制，极大地提高了天然产物的合成效率。该研究为通过全合成规模化制备结构差异的天然产物库提供了良好的范例，并为其他单萜吲哚生物碱的合成及其药物化学研究提供了创新的合成方法和策略。
Indole Alkaloid Synthesis Facilitated by Photoredox Catalytic Radical Cascade Reactions
Xiao-Yu Liu, Yong Qin
Acc. Chem. Res., 2019, 52, 1877−1891, DOI: 10.1021/acs.accounts.9b00246
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