手性螺环膦酸催化对映选择性B-V氧化构建前列腺素通用关键中间体

前列腺素是一类存在于机体的内源性化合物，它对内分泌、生殖、消化、心脑血管及神经系统等具有广泛的生理作用。目前已上市的具有不同临床用途的前列腺素类药物达25种，如前列地尔（心血管一线用药）、依前列醇（肺动脉高压一线用药）、 拉坦前列腺素（抗青光眼一线用药）等。但前列腺素天然来源少，体内代谢迅速，化学合成显得尤为重要。其合成核心是构筑具有四个相邻立体中心的手性内酯（Corey内酯），国内外普遍采用以化学拆分为关键步骤的Corey内酯生产工艺，最多只能获得50%所需要的手性产物，50%为工业废弃物。

近期，复旦大学化学系陈芬儿和彭海辉团队基于手性螺环膦酸催化不对称Baeyer-Villiger（B-V）氧化，实现了高立体选择性精准控制，发展了无过渡金属参与的、绿色环保且高效实用的不对称氧化反应，构建了一系列具有重要生理活性的手性内酯，并利用该方法学合成了前列腺素的关键手性内酯中间体，实现了前列腺素家族所有化合物的通用不对称全合成。该研究成果以“Access  to a Key Building Block for the Prostaglandin Family via  Stereocontrolled Organocatalytic Baeyer–Villiger Oxidation”为题在线发表于国际顶级期刊Angew. Chem. Int. Ed.（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 9923-9927）。

该研究的关键在于如何实现高对映选择性B-V氧化，作者巧妙的设计了氯代环丁酮底物，通过手性螺环膦酸对环丁酮与双氧水的协同活化作用，有效的控制了反应中Criegee中间体的构象，实现了高的手性识别和手性诱导得到高对映选择性。同时，氯代环丁酮底物可抑止非正常内酯的生成，实现动力学拆分相应的正常手性内内酯和非正常内酯。另外，氯代内酯很容易还原脱氯得到手性内酯，生成的非正常内酯溶解于水中转化成环戊烯二酸，易溶于水，给后处理带来了便利。