比人类早数百万年的细胞内置控制系统

控制理论和控制工程是一门维持动态系统稳定的学问。听起来似乎有点高深，但生活中随处可见。例如在炎炎夏日，人们最离不开的空调就是控制理论的典型应用。室温高于设定温度时就制冷，达到设定温度时停止制冷，室温过高就大功率工作，室温稍高就小功率干活，如此循环。还有那能保温的电饭煲也是这道理。再复杂点的，比如自动档汽车的变速箱，各种无人机，甚至无人驾驶汽车、飞机、火箭、太空船……人类的控制理论大约创立于150年前。其实，还有比这应用更久远的控制系统，可能早了几百万年——那就是大自然在细胞中内置的控制系统，远比人类工程师设计的精妙神奇。

细胞内有两个重要信号通路控制着细胞的生长——雷帕霉素靶蛋白（target of rapamycin，TOR）通路和蛋白激酶A（Protein Kinase A, PKA）通路。这两条通路都能响应营养物质，控制细胞生长。根据以往的研究，TOR通路和PKA通路在进化上非常保守，说明其功能非常重要。当TOR或PKA突变时，人体会产生一系列疾病。

来自美国亚利桑那大学的Andrew Capaldi团队思考了一个问题，两条通路既然功能比较类似，为什么要同时存在呢？它们究竟是如何协同调控细胞生长的呢？他们在常用的模式生物酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中进行了相关研究，发现雷帕霉素靶蛋白复合物1（target of rapamycin complex 1，TORC1）（TOR的一种）和PKA共同调节酵母核糖体和蛋白质合成，TORC1通路能够响应细胞内部的一些代谢物（如氨基酸）来精确调控酵母生长速度，而PKA通路则对外部的营养物质（如葡萄糖）非常敏感，能够快速适应外界的变化。

酵母TORC1和PKA共同调节核糖体和蛋白质合成。图片来源：Nat. Commun.

为了研究这两种通路各自的功能，研究人员先把酵母养在含甘油的培养基中，此时PKA活性很低。当把葡萄糖添加到培养基中，酵母的PKA通路被激活，在极短时间内上调核糖体相关的RNA表达。20分钟左右，核糖体相关RNA平均上调了6倍左右，其中NSR1更是暴增25倍。这就好比饥肠辘辘的酵母细胞在葡萄糖溶液中大快朵颐，并以“肉眼可见”的速度变胖。

PKA在葡萄糖刺激下快速上调核糖体相关RNA表达。图片来源：Nat. Commun.

不过盛宴不是无尽的，当酵母进入对数生长期，核糖体RNA水平会逐渐下降，当然相应的蛋白合成也会变慢。逐渐的变慢的过程需要一个小时以上。

为了进一步研究TORC1和PKA通路各自的功能以及协作关系，研究人员用TORC1抑制剂雷帕霉素和PKA抑制剂1-NM-PP1分别或共同处理细胞，观察在葡萄糖刺激下，核糖体RNA的表达水平变化。

TORC1和PKA通路分别和共同被抑制后核糖体RNA表达变化。图片来源：Nat. Commun.

在没有葡萄糖时，酵母依赖TORC1调节核糖体RNA表达，这在自然界也是有意义的，毕竟酵母不是随时都有甜蜜大餐可吃。加入葡萄糖20分钟时，核糖体RNA水平上调几乎只受PKA通路调节，核糖体RNA猛增六七倍，这段时间TORC1表现得可有可无。时间到90分钟和150分钟，细胞开始受到这两种通路的共同调节，其生长速率趋于稳定。具体而言，TORC1通路一如既往得想要上调核糖体RNA，但此时的PKA进入负反馈调节的状态，起到减速作用。最终的结果是核糖体RNA水平仅为甘油培养时的2.5倍。

研究表明，TORC1和PKA是通过对Dot6/Tod6的调节影响下游核糖体和蛋白的合成。当然，如果葡萄糖耗尽，PKA通路暂时休息，之前积累的Dot6/Tod6分解完后，细胞将恢复到最初的甘油培养状态。

TORC1通路和PKA通路参与的酵母细胞生长控制系统。图片来源：Nat. Commun.

可以说这套控制系统相当精巧，快速高效利用能量物质。据研究，人体细胞含有约30000种蛋白，其中有几千种与生长有关，任意一种蛋白出问题都可能导致某种疾病。这些蛋白彼此间连缀成巨大的网络系统，使细胞能够快速响应环境的变化，以合适的速度生长。TOR通路和PKA通路就是这个大型网络系统的中枢之一，它们控制着这个网络的稳定运行。如果中枢出现问题，必然会导致严重的疾病。例如TOR水平过低，会导致抑郁症；过度活跃的TOR和PKA会导致癌症、癫痫等疾病。

我们对细胞控制理论的更好理解，或许才是找到“灵丹妙药”治疗顽症的关键。

Integrated TORC1 and PKA signaling control the temporal activation of glucose-induced gene expression in yeast

Joseph Kunkel, Xiangxia Luo, Andrew P. Capaldi

Nat. Commun., 2019, 10, 3558, DOI: 10.1038/s41467-019-11540-y