声免疫治疗仿生捕获器对抗多药耐药细菌感染

抗生素的出现和发展为人类应对感染性疾病提供了简单有效的治疗方法，极大的改善了人类的健康水平。然而由于抗生素的滥用和过度使用，新型超级耐药细菌的不断出现，成为全球公共卫生面临的严峻挑战。随着“超级细菌”的迅速蔓延，“后抗生素时代”的步步逼近，寻找新的抗菌药物及治疗方案是这场人类与细菌博弈战中亟待解决的难题。近期，厦门大学刘刚教授团队提出了一种用于桥接抗菌声动力疗法和抗毒素免疫疗法的生物启发策略（图1）。该声免疫治疗仿生捕获器为无抗生素疗法对抗多药耐药细菌感染提供了新的诊疗一体化技术手段。

图1. 桥联抗菌声动力疗法和抗毒素免疫疗法的声免疫治疗纳米捕获器示意图

作为一种新兴的疾病治疗手段，抗菌声动力疗法通过低频超声刺激声敏感因子（即声敏剂）产生活性氧物质（Reactive oxygen species，ROS），从而对细菌造成不可逆转的损伤。尽管该疗法具有高度广谱杀菌活性且不诱导耐药性产生，但是有限的ROS产生效率使其在现阶段的技术条件下不足以及时且彻底的治愈细菌感染。有别于这种直接杀伤细菌的治疗手段，抗毒素疗法选择性地中和细菌分泌的毒性因子、解除其致病毒性，以治疗细菌感染性疾病。作为一种被动免疫疗法，它能够有效保护宿主固有免疫系统免遭细菌毒素破坏。进一步与抗菌疗法联用后，即使是感染“超级细菌”，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA），也有望被这种一箭双雕的疗法治愈。

受到机体内的胞外囊泡作为天然的膜蛋白载体的启发，刘刚教授团队在前期基因工程化细胞膜囊泡的工作基础上（PNAS, 2015; Angew Chem, 2018; Adv Mater, 2018; Nano Lett, 2019），在细胞膜表面定向表达展示用来中和MRSA细菌α-毒素的抗体，并用此细胞膜形成纳米囊泡，进行声敏剂的包封。该纳米囊泡能够通过抗体中和作用，高效捕获MRSA细菌分泌的α-毒素；超声激活后，声敏剂有效地产生ROS，破坏细菌细胞膜的完整性，诱导膜电位去极化，以杀死细菌并加速细菌毒素的清除。体内光学成像显示，抗体导向的纳米捕获器可以成功定位MRSA感染并准确地区分细菌感染病灶和无菌性炎症。原位磁共振成像和血氧饱和度光声检测无创实时监控了治疗进程，显示小鼠MRSA肌炎在声免疫治疗中被完全根除（图2）。该工作首次实现了抗菌声动力疗法和抗毒素免疫疗法的联合应用。这种一箭双雕的声免疫疗法为设计无抗生素的诊疗一体化抗菌策略提供了新的思路，有望解决了目前多重耐药菌感染难诊断、难治疗的困境。

图2. （A）声免疫治疗仿生捕获器的抗菌抗毒素机制；（B）3D光声成像鉴别MRSA感染病灶与脂多糖诱导的无菌性炎症；（C）原位磁共振成像监测纳米囊泡介导的声免疫治疗进程。