绿色化学策略助力多取代1,2,3-三氮唑合成

绿色化学倡导用化学的方法和技术减少或停止那些对人类健康和生态环境有害的原料、催化剂、溶剂和试剂、产物、副产物等的使用与产生。基于此理念，化学家对一些经典的反应溶剂、催化剂以及单元操作进行精心地、重新地绿色化设计。这些设计的绿色反应过程目前受到药物创制、材料加工等领域的青睐。

多取代1,2,3-三氮唑是一类重要的药物合成结构。尤其是随着click化学的兴起，使用1,2,3-三氮唑结构作为经典药物中酰胺键、膦酯键以及各种杂环的替代物，科学家设计合成了一系列具有抗菌、抗肿瘤、抗炎及免疫调节活性的新的生物活性分子。然而使用经典的铜催化末端炔与有机叠氮间的偶极环加成反应（CuAAC反应）并不能有效的合成包含5-位取代基的多取代1,2,3-三氮唑。河南师范大学李凌君教授课题组与张贵生课题组长期与北京大学药学院张礼和教授以及北京师范大学崔孟超教授合作，发展了系列能够用于核酸药物、放射性药物及生物缀合等领域的系列多取代1,2,3-三氮唑合成新方法 （J. Org. Chem., 2018, 83, 13166; Chem. Eur. J., 2017, 23, 1166; Chem. Eur. J., 2013, 19, 14403; Org. Biomol. Chem., 2010, 50, 1843; J. Org. Chem., 2008, 73, 3630）（图1）。

图1. 5-卤代、5-膦酸及5-5'偶联三氮唑合成及应用

最近，他们又将绿色化学手段引入到多取代1,2,3-三氮唑的合成中。2019年1月与王键吉/朱安莲教授课题组合作报道了基于离子液体高通量筛选策略的多取代1,2,3-三氮唑合成（Green Chem., 2019, 21, 307）。通过设计能够用于高通量反应筛选的离子液体库，作者在400种离子液体种筛选获得了一组能够在无金属条件下有效促进二羰基化合物与芳基叠氮合成1,4,5-多取代-1,2,3-三氮唑的新方法（图2）。此种基于离子液体的反应无需再添加任何反应催化剂、溶剂和酸碱助剂，反应结束后产物可以从反应体系中自发沉淀。尤为重要的是该反应体系可以推广到结构多样的drug-like的三氮唑分子的合成，甚至能够用于多肽等复杂分子的后修饰反应。反应机理研究表明离子液体阴阳离子的协同活化作用是推动反应高效进行的重要因素。

图2. 基于离子液体库与高通量筛选的多取代三氮唑合成设计

2019年5月，他们又合作发表了将空气氧化的绿色化学手段引入到多组分5-氟烷基1,2,3-三氮唑合成的研究工作（Green Chem., 2019, 21, 3407）（图3）。通过配体筛选，作者发现了一类基于甘氨酸的多齿配体（L-3）能够有效的促进铜催化的末端炔、有机叠氮和氟烷基试剂之间的反应。该反应能够专一性的生成5-氟烷基取代的1,2,3-三氮唑，反应过程无需重金属氧化剂。值得一提的是该反应不仅能够制备传统的5-三氟甲基取代-1,2,3-三氮唑，而且能够制备5-五氟乙基以及5-七氟丙基取代的1,2,3-三氮唑；不仅能够制备已知的N-1位烷基化的5-氟烷基-1,2,3-三氮唑，而且能够实现目前尚无有效制备方法的N-1位芳基取代的5-氟烷基-1,2,3-三氮唑的合成。最后作者还把该反应用于包含核糖和雌酚等天然产物结构的复杂化合物的合成。

图3. 基于空气氧化策略的5-氟烷基三氮唑的合成

通过上述例子，作者认为绿色化学不仅是推动传统1,2,3-三氮唑合成方法更新换代的重要动力，而且使用具体的绿色化学技术能够为发现新的、比传统合成方法具有宽底物适用范围且适合于结构复杂的drug-like分子的合成提供方法学创新机遇。

Multi-component syntheses of diverse 5-fluoroalkyl-1,2,3-triazoles facilitated by air oxidation and copper catalysis

Anlian Zhu, Xiaofang Xing, Shilei Wang, Donghe Yuan, Gongming Zhu, Mingwei Geng, Yuanyang Guo, Guisheng Zhang, Lingjun Li

Green Chem., 2019, 21, 3407-3412, DOI: 10.1039/C9GC00647H