内嵌药物的反义寡核苷酸（Chemogene）高效治疗耐药肿瘤

肿瘤耐药是当今癌症治疗领域面临的一个巨大挑战，其原因是肿瘤耐药机制复杂，单一治疗方法效果欠佳。因此，基因-化疗联合治疗逐步受到关注，它利用基因治疗逆转肿瘤耐药性，以提高化疗效果。但是，目前基因-化疗药物协同递送系统仍难以精准控制基因、化疗药物的包载量、比例、释放时间顺序，因此限制其在耐药肿瘤治疗中的应用。

近来，上海交通大学张川研究员、朱新远教授团队开发了一种骨架整合药物分子的反义寡核苷酸，用于高效治疗耐药肿瘤（图1）。不同于传统方法采用纳米载体同时输送基因和药物，该团队设计了内嵌药物的反义寡核苷酸（Chemogene），利用固相合成技术精准地将核苷类似物抗癌药替换天然核苷酸，实现基因治疗-化学治疗合二为一。该新型二合一分子实体制备过程简单，基因序列、化疗药物的包载量、比例精准可控，Chemogene发挥作用在时序上也匹配基因-化疗协同作用过程。

图1. 内嵌药物的反义核苷酸（Chemogene）通过基因-化学协同作用，治疗耐药肿瘤

研究发现，内嵌药物的反义寡核苷酸可以与天然反义寡核苷酸一样，可以与细胞内目标mRNA高效结合，有效下调肿瘤细胞内耐药基因表达量，再进一步通过化疗增强治疗效果。研究团队将这种内嵌药物的反义寡核苷酸以球形核酸的形式进行输送（Chemogene），实现了高效的细胞摄取，逆转了肿瘤的耐药性，进而显著地抑制了耐药肿瘤生长。在皮下荷瘤裸鼠和原位肝癌裸鼠两种耐药模型中，均实现了良好的抗肿瘤效果（图2）。

图2. 内嵌药物的反义核苷酸（Chemogene）在治疗裸鼠肝脏原位移植耐药肿瘤时的治疗效果

内嵌药物的反义核苷酸可以精准、高效的协同输送治疗基因和化疗药物，能够简化递送体系，提高成药性，在耐药癌症治疗领域可能具有应用的潜质。此项研究受到国家重点研发计划、国家自然科学基金等支持，该论文发表在化学权威杂志Journal of the American Chemical Society 上，上海交通大学博士研究生牟全兵和马媛为共同第一作者，上海交通大学张川研究员为通讯作者。

Two-in-One Chemogene Assembled from Drug-Integrated Antisense Oligonucleotides To Reverse Chemoresistance

Quanbing Mou, Yuan Ma, Fei Ding, Xihui Gao, Deyue Yan, Xinyuan Zhu, Chuan Zhang*

J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 6955-6966, DOI: 10.1021/jacs.8b13875