双一“硫”——手性SOP配体促进的钯催化烯烃不对称插羰硫酯化

烯烃插羰酯化是工业上从廉价易得的原料获得高价值产物的有效手段，是绿色经济的有机合成反应之一。关于该类反应的研究主要集中于区域选择性调控，且反应通常需要在高温高压的苛刻条件下进行，如何在实现区域选择性的同时实现高对映选择性依然是一大挑战，仅有少量成功案例。作为一种特殊的烯烃插羰酯化-硫酯化，由于硫醇或硫酚具有易产生自由基和易毒化金属的特性，导致不对称插羰硫酯化更具挑战。因此，发展新型的催化不对称体系，在温和条件下，从易得的烯烃出发，高效、高对映选择性地合成手性硫酯化合物具有重要的理论意义和应用前景。近日，中科院成都生物研究所廖建研究员课题组在该研究领域取得了新突破，利用他们课题组所发展的手性含硫SOP配体，实现了硫醇对烯烃的高效不对称转化，相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201905905）。  

由于其完美的原子经济性和原料易得性，烯烃氢酯化反应一直吸引着学术界和工业界的目光。经过几十年的发展，关于烯烃氢酯化的催化体系以及机理研究已经趋于成熟，目前，已实现年产百万吨的工业转化。但是不对称插羰酯化的研究相对较少，仅有少量成功案例，这类反应一般需要高温和高压条件，难以同时控制反应的区域选择性和对映选择性。作为一种特殊的烯烃插羰酯化—即硫酯化，由于硫醇或硫酚具有易产生自由基和易毒化金属的特性，使得不对称插羰硫酯化具有更大的挑战性，到目前为止，仅有一例关于共轭二烯的不对称插羰硫酯化的报道（图1a，由W. J. Xiao和Alper完成）。 

图1. 钯催化烯烃不对称插羰硫酯化  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

基于课题组在烯烃不对称官能化领域的研究积累（J. Am. Chem. Soc.2015, 137, 13760; Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 13854; Acta Chimica Sinica2017, 75, 794; ACS Catal.2017, 7, 2425; Org. Lett.2018, 20, 1346; Org. Lett.2019, 21, 3913），廖建研究员课题组设想是否可以利用课题组所发展的手性亚砜膦（SOP）配体，在温和条件下实现钯催化的烯烃不对称插羰硫酯化（图1b）。研究人员以苯乙烯为底物，在筛选了系列反应条件后发现，使用富电子的二烷基亚砜膦配体（SOP）时，反应可以很好的进行，特别是使用二环戊基亚砜膦配体（L2）时，反应可得到优秀的核磁收率（96%）和对映选择性（95% ee）（图2）。 

图2. 钯催化苯乙烯不对称插羰硫酯化条件优化  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

为提高反应的操作安全性，课题组使用六羰基钼作为一氧化碳替代物，采用两室反应体系，通过现场制备一氧化碳的方式对该反应进行评估。结果表明，在此操作条件下，反应能够很好的进行，得到88%的分离收率和90% 的对映选择性（图3）。 

图3. CO替代物用于钯催化苯乙烯不对称插羰硫酯化  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

基于最优条件，课题组对底物范围进行了考察（图4）。在对位、间位上具有不同官能团的各种苯乙烯，进行SOP（L2）促进的钯催化芳香烯烃不对称硫酯化，均可得到较高的收率，以及良好到优秀的对映选择性。邻位上有取代基，由于位阻作用会降低反应的对映选择性。 底物3o反应得到的手性硫酯化合物3oa，收率良好，对映选择性高，并通过X射线晶体衍射实验证实了产物的结构和绝对构型。降冰片二烯尽管有中等的产量，但是对选择性较低。β-甲基苯乙烯和1H-吲哚反应活性低，但有趣的是，(E)-和(Z)-β-甲基苯乙烯都生成了具有相同构型的硫酯3ya，这揭示了立体化学取向主要归因于苯环的存在。烯丙基苯和1-辛烯等末端烷基烯烃的化学选择性较差。其他烯类，如乙烯基杂芳烃、未活化内部烯烃、丙烯酸乙酯和醋酸乙烯酯在该体系下没有活性。  

接下来，课题组尝试用其他硫醇或硫酚进行反应（图4B）。值得高兴的是，在最优条件下，除苄基硫醇外，一级、二级烷基硫醇和芳基硫醇均能很容易地转化为相应的硫酯，收率良好，对映选择性高。大位阻的叔丁基硫醇和2-萘硫醇转化率低，但对映选择性高。 

图4. 底物范围考察和分子修饰  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

随后，课题组对反应的实用性进行了研究。首先课题组用该方法对生物活性分子和半胱氨酸二肽进行了修饰（图4C）。令人高兴的是，目标硫酯化合物通过该方法得到满意的产率和良好的立体选择性，并且成功地将这种方法应用于两个生物活性部分（3H）的结合。其次，课题组对手性硫酯化合物进行转化（图5），成功实现(R)-布洛芬的克级合成，以及α-手性酮的合成。 

 图5. 产物转化  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

课题组并没有止步于此，接下来对反应机理进行一系列研究。首先进行动力学实验研究，结果表明该反应过程相对于底物总体为零级，相对于催化剂为一级。³¹P谱检测分析结果表明，只有富电子的烷基SOP在该体系下能够形成相对稳定的络合物，对甲基苯磺酸（TsOH）在Pd^II-H的形成中起着重要的作用。控制性的氘代实验表明，Pd^II-H来源于对甲基苯磺酸，TsOH作为质子梭（Proton Shuttle）参与催化循环中。iPr-SOP（L1）/PdCl₂单晶结构揭示了Pd与SOP配体的配位模式，表明Pd原子与S和P原子配位形成一个稳定的5元环络合物。DFT计算表明，过渡态TS2-3a和TS2-3b之间存在2 kcal/mol的能量差，使得手性Pd^II-H物种更有利从苯乙烯的Re面进攻（图6），得到R构型产物。 

图6. DFT计算——手性Pd^II-H物种对苯乙烯面选择性  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

基于上述机理研究，课题组提出了如下可能的反应机理（图7）。首先由Pd₂dba₃与烷基SOP配体络合形成零价钯物种A，该物种通过对TsOH的氧化加成生成Pd^II-H物种B，然后与苯乙烯配位形成C，再通过Pd^II-H对苯乙烯插入形成物种D，随即CO插入形成酰基Pd物种E。紧接着硫醇的硫原子与Pd配位形成中间体F，同时释放质子，再生TsOH。最后中间体F进行还原消除，得到目标产物同时再生形成零价钯物种A。 

图7. 机理循环图  

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.（10.1002/anie.201905905）上，该论文作者为：Xihong Wang（王夕虹）, Bing Wang, Xuemei Yin, Wangzhi Yu, Yang Liao, Jialin Ye, Min Wang, Lianrui Hu and Jian Liao。上述研究工作得到了国家自然科学基金委、中科院生物资源项目和四川省科技厅的经费资助。