包含色满、吲哚、氧化吲哚结构的螺-桥环和螺-稠合杂环化合物的不对称合成

色满、吲哚、氧化吲哚作为常见骨架广泛存在于天然产物当中，并且很多含有该骨架的化合物具有良好的生物活性，因此其被称为常见的药效团。组合化学在新药研发中是发现先导化合物的一种重要方法，通过将多种药效团组合在同一分子当中，往往会获得特殊的生物活性。虽然将以上结构两两组合的不对称合成已有多次报道（Angew. Chem., Int. Ed.2011, 51, 1046; Chem. Eur. J.2014, 20, 3415; Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 5460; Chem. Commun.2015, 51, 13113），但同时将色满、吲哚、氧化吲哚三种骨架以螺-桥环和螺-并环形式组合在同一手性分子当中，还从未报道过。

根据之前的研究成果，作者设计了以下两条反应路线：

路径A：作者以双吲哚衍生物2a为底物，以邻羟基肉桂醛1a为Michael受体，通过仲胺催化剂催化，可得到β位取代的半缩醛中间体4。作者认为在酸性条件下，4可脱羟基得到氧鎓盐中间体，其在吲哚的2位发生分子内Friedel-Crafts反应，得到螺-桥环产物5。

路径B：作者以路径A中底物2a的前体7a为底物，利用其甲氧基易离去的性质，在仲胺催化剂作用下与半缩醛6a发生反应，得到α位取代的半缩醛中间体8；8同样在酸性条件下脱羟基得到氧鎓盐中间体，其进一步在吲哚的2位发生分子内Friedel-Crafts反应，得到螺-并环产物9。

通过进一步研究，作者发现以3-吡咯氧化吲哚10为底物，反应也可以得到相应的螺-桥环产物11和11’，并具有优异的对映选择性（图5a）。最后，作者对中间体和产物进一步衍生化：由产物5’a出发，其经LiAlH₄还原得到半缩醛胺中间体12；12在p-TsOH作用下发生扩环反应，得到七元扩环产物13（图5b）。由产物9’a出发，其经LiAlH₄还原后，进行酸催化的扩环重排反应，反应最终得到咔唑衍生物15（图5c）。最后，由中间体8’a出发，其经还原-甲基保护还可以得到半缩醛胺衍生物17（图5d）。

总结：刘延凯副教授课题组利用底物反应性转化策略，设计并发展了两条不对称合成螺-桥环和螺-并环化合物的方法，反应以高对映选择性得到了一系列同时具有色满、吲哚、氧化吲哚药效团结构的化合物。对产物的进一步合成转化，作者还得到了其他特殊骨架的衍生物。目前对产物和衍生物的生物活性测试工作正在进行中。该成果近期发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02731）。