在药物设计中引入二氟甲基官能团，到底起到什么作用？

将氟原子引入药物结构，是新药设计的常用手段，约有20%-25%的药物分子结构中含有氟元素，常见的含氟官能团包括氟原子F、三氟甲基CF₃、三氟甲硫基SCF₃、三氟甲氧基OCF₃等结构。通常而言，氟原子的引入会改变化合物的亲脂性、氢键作用、代谢稳定性、生物利用度等。近年来，二氟甲基CF₂H结构出现在活性化合物中的频率明显增加。那么引入二氟甲基，到底会起到什么作用呢？日前，来自以色列生物研究所的Yossi Zafrani、Eytan Gershonov、Sigal Saphier等研究者系统地研究了二氟甲基对于多种化合物氢键酸性和亲脂性的影响。论文发表在J. Med. Chem.杂志上。

作者将含二氟甲基的化合物分为三类，化合物结构如图1所示：

（1）ArCF₂H，二氟甲基直接连接在芳香环上（吸电子基团和供电子基团）。

（2）二氟甲基连接到碳CH₂CF₂H、氧OCF₂H、不同氧化态的硫S(O)_nCF₂H等。

（3）吸电子基团对二氟甲基CF₂H的影响，包括可以形成分子内氢键（intramolecular hydrogen bonds, IMHB）的基团。

氢键酸性

氢键酸性或HB酸性（hydrogen-bond acidity）是指物质作为氢键供体形成氢键的能力。物质的氢键酸性越强，作为氢键供体与其它氢键受体物质之间发生氢键相互作用、形成分子间氢键的能力就越强。在这里HB 酸性用A值来表征：A = 0.0065 + 0.133∆δ，∆δ为特殊氢在DMSO-d₆和CDCl₃中化学位移的差值（∆δ=δDMSO-d₆-δCDCl₃）。例如对于典型的官能团，A值如下：PhOH：0.62，ROH：0.42，PhSH：0.12，RSH：0.0。

二氟甲基部位的A值很大程度上取决于与之相连的官能团。如ArCF₂H中，A值的范围为0.048-0.070，对位有吸电子基团EWG的A值最高。另一方面，化合物2a-f，因ArCH₃没有供氢的趋势，其A值约为0。当二氟甲基部分连接到硫属元素时（氧、硫），ArYCF₂H (Y=O,S)的A值约是ArCF₂H的两倍。当硫属元素与芳香环直接相连时A值变化更突出。此时，如ArO中的孤对电子与芳香环共轭，氢原子部分更显正电性，易形成氢键。当芳环取代基为强吸电子基团，或者更显电负性时，CF₂H氢原子更显正电性，A值越高。砜和亚砜都是强吸电子基团，它们的A值都较高，如3c (0.129)、5c (0.110)、3d (0.165)、5d (0.151)。相反，硫醚的A值较小，如3b (0.116)、5b (0.080)。

当化合物易形成分子内氢键时，如化合物9和11可形成五元环分子内氢键，与溶剂形成的氢键减少。另一方面，EWG为苯甲酰基，邻位上A值（0.102）与对应的对位A值（0.114）没有太大差别。这可能跟形成七元环分子内氢键相关。

综上，二氟甲基是个较弱的氢键供体，A值受连接官能团的影响，其范围为0.035-0.165，如图2所示。

亲脂性

药物的亲脂性是个极其重要的理化性质，与生物利用度、结合能力、毒性等都密切相关。通常用logP来表征亲脂性，p代表油水分配系数，即化合物在正辛醇和水中的分配系数比值。logP值越大，说明该物质越亲脂；反之，logP值越小则越亲水，即水溶性越好。

用CF₂H代替CH₃，是因为氟原子与氢原子大小较接近。而CF₂H代替OH、SH则是因为它们都能作为氢键供体。

用∆logP表征引入二氟甲基后化合物亲脂性的变化。∆logP = logP(XCF₂H) - logP(XCH₃)，如表2所示：