男性为何比女性更易患癌？X染色体！

张信哲有首歌唱道“我和你，男和女，都逃不过爱情……”。爱情还好说，逃得过或者逃不过一般不会要人命，但在癌症发病率陆续上升的现在，一旦逃不过癌症，后 果堪忧。不过，在癌症这个小恶魔面前男女是不平等的，似乎男性更容易罹患癌症。在一项2008-1012年的研究中，美国男性的癌症发病风险要比女性高 20.4%，某些个别癌症类型中，男女发病比例之比至少为2:1（Eur. J. Epidemiol., 2012, 27, 187-196）。男性比女性更容易患癌。但这是为什么呢？

图片来源：电影Mr. & Mrs. Smith / Twentieth Century Fox

最近，美国哈佛-麻省理工学院博德研究所的Andrew Lane博士等研究人员为这个长期困扰科学家的问题提供了基因学上的解释（Nat. Genet., 2016, DOI: 10.1038/ng.3726）。研究表明，女性的细胞拥有额外的保护基因，能够防止细胞失控。

Andrew Lane博士。图片来源：Broad Institute of Harvard and MIT

Lane博士称：“在几乎每种男女共患癌症中，男性的患病率都高于女性。有些癌症，两性差别很小；但有些癌症，男性患病率是女性的两三倍。根据国家癌症中心的数据，男性患癌风险比女性高20%。也就意味着每年男性癌症患者会多出15万人次。”

1975-2015年间男性在肺癌/支气管癌、膀胱癌、肾癌和脑癌等几种癌症的发病率一直高于女性。其中膀胱癌和肾癌的两性发病率差别甚至有扩大趋势。图片来源：Nat. Genet.

尽管数字上的差别很大，但造成这种差别的原因一直没有定论。曾经人们以为是男性的一些不良生活习惯，如吸烟，以及从事某些高危职业导致了男性患癌率的升高。 但这种观点是不对的，因为事实证明，即便戒烟或改换工作后，男性患癌率仍然比女性高。这意味着男孩女孩、男人女人有着更本质的差异。这差异究竟是什么呢？

此前的研究发现一种白血病中，癌细胞通常带有X染色体上KDM6A基因突变。大家都知道X染色体是性染色体，XX为女性，XY为男性。KDM6A恰好就是负责防止细胞分裂失控的抑癌基因。说到这里，机智的你应该能隐约猜到女性拥有比男性多一倍的KDM6A，因此患癌率更低。

但故事没这么简单。在胚胎形成时期，女性的一条X染色体会进入休眠状态，在此后漫长一生中都只是扮演着旁观者的角色。这也意味着女性真正处于活性状态的 KDM6A和男性一样多，理论上突变概率很接近。但男性检测到的KDM6A突变确实多于女性。这如何解释？原来，女性“离线”的那条X染色体上有一些基因 不甘寂寞，会逃脱休眠状态，恢复正常功能。KDM6A便是可能唤醒的基因之一。有幸唤醒KDM6A副本的女性，患癌风险便会大为降低。就像一个一直掉线的 “神”队友突然上线，开挂一样带领全队翻盘。

上图：由于女性有一条X染色体（Xi）处于沉默状态，传统的X染色体上的抑癌基因一旦突变，男女患癌的几率应当相近；下图：某些可以脱离沉默状态的抑癌基因 在女性的两条X染色体上都表达，即便有一条突变，还有一个相同功能的副本可用，这种情况下，女性患癌几率大大低于男性。图片来源：Nat. Genet.

基于这一理论，男性细胞发生一次KDM6A突变便会癌变，而女性则要发生两次，从概率上来说，女性安全很多。为了验证这一假说，Lane博士等科学家筛选了 超过4000个肿瘤样本，涵盖21种癌症，寻找细胞突变等异常情况。然后进行数据分析，看他们发现的异常情况是否会“富集”在某个性别中。

结果相当惊人。X染色体上发现的800个基因中，有6个是男性比女性更常突变的，包括ATRX、CNKSR2、DDX3X、KDM5C、KDM6A、MAGEC3。而其他染色体上发现的18000个基因，两性间则无明显差别。

横 轴数字越大，代表该基因在男女癌细胞中突变量差别越大；纵轴代表该基因突变在癌症发生中的相关性。颜色和圆圈大小代表丧失功能的突变数量。从图中可以看到 CNKSR2、DDX3X、KDM5C、KDM6A、MAGEC3这五个基因非常有可能与男性更容易患癌症有关。图片来源：Nat. Genet.

而这6个基因中，有5个是能逃避X基因沉默状态的抑癌基因（ATRX基因突变在两性间差异不明显），这或许能解释为什么女性患癌率更低。

该发现的一个重要意义是提示了很多癌症在男性和女性体内会经历不同的分子机制。而癌细胞为了对抗女性体内的额外保护，可能会采用与不同于男性体内的遗传方式。

继续研究癌症于两性的差异，统计学无疑仍然是最有力的工具，下一步研究者将探索两性对癌症治疗是否也有不同的响应。

https://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.3726.html

Tumor-suppressor genes that escape from X-inactivation contribute to cancer sex bias

Nature Genetics, 2016, DOI: 10.1038/ng.3726

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