祖母结？平结？——奇妙的手性分子结

相信大家都见识过“中国结”那复杂的穿插结构和不同寻常的网状拓扑，其实科学家们也可以通过超分子自组装，来合成炫酷的“分子结”。然而，迄今为止合成的大多数分子结都是三叶结（trefoil knot），这是最简单的非平凡结拓扑。而复杂分子结大多具有手性，这是因为每个节点在拓扑上可以不同，例如一股绳穿过这个节点的次数不同，以及每个节点相对于其他节点的排列不同（相对立体化学）。因此，整体结构相同但节点不同的分子结是立体异构体。拓扑立体异构性一般是由每一个节点的相对方向（上、下）决定（图1）。例如，具有(R)-不对称中心的分子片段的二聚得到(R,R)-分子，它是由(S)-片段组建的二聚体的对映异构体和(R,S)-化合物的非对映异构体（图1a）。在分子结中，以相同手性连接两个三叶结相同形成了一对对映异构体的“祖母结（granny knot）”，而以相反手性连接两个三叶结形成了一个与前者呈非对映异构体的“平结（square knot）”。目前的研究中，在分子结中控制节点的立体选择性是不可企及的。

图1. （a）合成化学中的手性，（b）分子结中的手性。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最近，英国曼彻斯特大学David A. Leigh教授团队报道了利用稀土金属络合的特定手性，通过三重交叉的“纠缠合成子”（entanglement synthon）来控制立体选择性，分别得到“祖母结”和“平结”的分子结。这一结果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上。

图2. 手性前驱体的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

之前有人发现三-（2,6-吡啶二甲酰胺）配体可以和镧系金属配位形成三重交叉结或者三叶结（J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 9110; Nature, 2001, 411, 763）。通过在配体主链的苄基位置引入不对称性，可以控制缠结的手性：(R,R,R,R,R,R,R)-链只形成Λ-结，而(S,S,S,S,S,S,S)-对映体则生成Δ-结（图2）。至关重要的是，只要镧系离子保持配位，手性就会保持。这使得配位单元成为一个潜在的“纠缠合成子”，其开放端用于通过添加其他交叉点来构建新的分子结。一旦这种合成物的线性组合通过环化而形成一个闭合环，交叉序列将成为固定的拓扑，并且金属离子可以安全地被去除。它们合成的前驱体分别为Λ-L1•[Lu], Λ-L2•[Lu], Δ-L1•[Lu]和Δ-L2•[Lu]（图2）。作者采用关环复分解（RCM）后的CuAAC偶联反应，形成六重交叉并具有绝对手性的分子结。

图3. 手性方结的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

手性方结(Λ,Δ)-L3•[Lu]₂是通过将Λ-L1•[Lu]与Δ-L2•[Lu]通过CuAAC反应获得，产率为70%（图3）。核磁氢谱显示在~3.0 ppm时不存在炔质子H_f，证明其被反应掉了。并且叠氮化物H_h（3.65-4.81 ppm）和H_g（2.19-2.53 ppm）和丙炔H_e（3.94-4.98 ppm）都有相应的位置位移（图4b, i-iii）。50摄氏度并且有第二代Hoveyda-Grubbs催化剂存在下，(Λ,Δ)-L3•[Lu]₂在硝基甲烷/二氯甲烷溶液中反应14小时后，环化反应生成了(Λ,Δ)-1•[Lu]₂（产率： 30%）。核磁氢谱（图4b）和电喷雾质谱（图4a）表征了产物。(Λ,Δ)-1•[Lu]₂可以在乙腈中用四乙基氟化铵脱金属，以95%的收率得到无金属的方结(Λ,Δ)-1。手性祖母结的合成类似，作者也用了核磁和质谱来表征产物。其中，(Λ,Λ)-1•[Lu]₂ 与(Δ,Δ)-1•[Lu]₂分别得到了26%和16%的产率。同样，也可以通过脱金属化得到(Λ,Λ)-1与(Δ,Δ)-1。

图4. 手性方结的核磁和质谱。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

由于祖母结和方结在核磁氢谱和碳谱上几乎不可区分，作者利用了圆二色谱来继续表征产物（图5）。手性祖母结(Λ,Λ)-1与(Δ,Δ)-1的曲线呈现完美的镜像重合，显示了相反的手性。方结的圆二色谱响应基本上是基线，但不完全是基线。Cotton效应很小，可能是由于复合结点中的三唑环以不相同的方式连接到两个纠缠合成子。

图5. 手性方结和祖母结的圆二色谱。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

David A. Leigh教授团队利用镧系金属配位的方式来固定手性，首次调控了复杂分子结的手性。所得到的两种“祖母结”和“方结”都展现出手性，即使在去除金属以后，这种对映选择性依然得以保留。这种新型的设计和合成方法，有利于理解更加复杂的“缠结”复合结构，也有助于人们设计新型分子结。