离子通道是药物研发前三类的重要靶点，但仅有不到10%的离子通道成为药物靶标，其余成员仍然沉睡在学术文献中。为了把沉睡中的离子通道发展为新靶标，关键一步是发现这些通道的选择性小分子，以开展基于小分子的靶标发现和确证研究。然而离子通道基本都有多个高度同源的家族成员，选择性小分子的发现成为药物设计领域最前沿性的难点问题之一。
TRP通道是近年来备受关注的一类通道，包含许多潜在重要药靶，但选择性小分子的发现是TRP通道研究长期面临的重大挑战之一。以TRPV通道亚家族为例，六个成员高度同源，选择性小分子设计非常困难，长期只有TRPV1具有高选择性拮抗剂。与之呼应，TRPV1的靶标发现和确证研究取得了一系列重要的突破而备受关注，而TRPV2等其他TRPV亚型靶标的发现和确证研究进展缓慢。华东师范大学的阳怀宇与中科院上海药物研究所的李扬、黄蔚和程曦等利用蛋白结构信息和蛋白进化信息相结合的策略提出了TRPV2小分子设计的三个新位点，其中一个位点位于S4-S5链接螺旋上部，周围残基高度保守。利用该位点，他们设计合成了TRPV2的选择性拮抗剂SET2。他们还通过理论计算和电生理实验结合，确定了SET2与TRPV2的精确结合方式，并定量计算出周边残基对小分子结合的能量贡献。在理性设计的指导下，结合定点突变方法，作者揭示了高度保守区中两个残基的差异是决定亚型选择性的关键因素。
选择性分子设计通常关注于非保守区域。该工作则表明，如果能有效利用微小的差异，也可针对蛋白质的高度保守区域设计得到离子通道高选择性小分子。利用SET2为探针，作者还证明TRPV2的小分子拮抗剂能够有效抑制前列腺癌细胞的转移。结合表达细胞体系和基因敲降体系，作者还利用SET2发现癌细胞中TRPV2相关的信号通路新信息，揭示溶血磷脂酸(LPA)通过激活溶血磷脂酸受体1(LPAR1)，进而下游激活TRPV2。相信SET2将推动TRPV2更多新功能的研究。该成果近期发表在J. Med. Chem. 上。
Structure-Based Discovery of a Subtype-Selective Inhibitor Targeting a Transient Receptor Potential Vanilloid Channel
J. Med. Chem., 2019, 62, 1373, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01496
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