2,2,2-三氟乙氧基杂芳环化合物：水解稳定的杂芳基氯化物替代品

缺电子芳杂环氯代物与胺发生的芳香亲核取代反应(Nucleophilic aromatic substitution, S_NAr)在有机合成中应用非常广泛，但由于自身稳定性原因，经常造成不同批次间收率差异较大的问题。对于制备API药物，不稳定的芳杂环氯代物可能受到运输和储存条件的不利影响，导致原料组成不一致。为了解决这个相对常见的问题，作者尝试找出一种水解稳定的氯代物替代品：既能更加稳定存放，又不影响 S_NAr反应活性。研究发现使用便宜易得的2,2,2-三氟乙醇置换氯原子得到的2,2,2-三氟乙氧基醚，可以很好地解决这一问题。化合物放置一个月后即发现有75%水解为喹唑酮，而化合物放置2年仍未检测到水解产物。尤为重要的是稳定性提升的化合物发生后续S_NAr反应的活性也未显著降。

Herein we describe the 2,2,2-trifluoroethoxy group as an alternative leaving group for hydrolytically unstable heteroaryl chlorides. This group provides improved shelf stability by years while maintaining reactivity toward nucleophiles in S_NAr reactions. A highlighted trifluoroethyl ether was shown to be tolerant to aqueous Suzuki conditions, permitting sequential Suzuki/S_NAr processes inaccessible to the heterocyclic chlorides. The strategic use of trifluoroethyl ethers enables storage of otherwise unstable heterocyclic chlorides and limits costly decomposition.