Phil Baran:没有有机化学，你可能会挨饿、无家可归甚至会死

人和动物的区别在于人能制造工具，而合成化学是一门让人类制造更好工具的伟大学科。合成化学致力于以创新的策略或者智慧使分子变得更好、更有效率，甚至于创造新的分子。分子是什么？是女士身上的香水、治疗癌症的特效药、电动车里的电池、人们手里的苹果手机…… 分子无处不在，我们的生活由分子构成。

为什么要研究分子？不如换个问题？你的苹果手机已经可以待机一天了，但还不能待机十天？“到底极限在哪里？”这就是合成化学在寻找的答案。

我今天来谈一谈我对有机化学的热爱。

作为一名有机化学家，我最喜欢的一句话来自一个我最喜欢的人，这个人就是Elon Musk。几个月前，他的一条推文高度概括了我们实验室在过去15年中所做的工作，也基本上总结了目前有机化学领域的现状：为真正困难的问题提出过度设计和复杂的解决方案很容易。而相比之下，针对同样的问题提出极其简单的解决方案是极度困难的。

多年来，我们一直在向大自然取经，自然界中蕴含了太多和生命起源，和化学反应相关的奥秘。在深入研究后发现，自然界的化合反应过程为很多新药研发找到了答案。这里分享两个合成有机化学有力影响医学发展的例子。

第一个是Ingenol，它是一种从野草中提取的自然物质，是一种萜烯（tiēxī）。Ingenol目前已经在全球范围内应用于治疗光化性角化病，一种癌前的皮肤病变。

萜烯中最复杂的例子之一是紫杉醇（taxol），一种价值十亿美元的药物。这种化合物被广泛应用于乳腺癌治疗。紫杉醇是一种非常有用的天然产品，并且非常复杂。还有青蒿素（Artemenisin），它在中国很有名，是被用作治疗疟疾的最后手段。发现这一宝贵天然产物的中国科学家屠呦呦也因此被授予诺贝尔奖。还有就是上面说到的Ingenol mebutate（巨大戟醇甲基丁烯酸酯），一种很有趣的天然产物，我们特别喜欢它，因为它具有精简合成方法的潜力。

几年前，丹麦的一家公司找到了我们。他们在利用农业技术培养和合成Ingenol时遇到了问题。全合成的办法需要45到55步，这样复杂的工序从工业生产的角度是不可行的。于是，我们开始思考，大自然是如何制造萜烯的呢？它们都是从完全相同的合成砌块出发、在一个名叫“生物合成”的神奇过程中产生。萜烯生物合成的方式发生在两个独立的过程中，可以说是两个阶段。

这些小小的分子线编织缠绕在一起，就像织毛衣一样。昆虫学家会亲切地称之为环化酶过程。然后在数十亿年的神奇过程中，大自然发明了酶催化机制来吸收这些碳氢化合物，也就是我们所谓的氧化过程，并将它们转化为氧化产物，也就是前面提到的两种化合物，我们今天用它们来作药物。

于是我们从人工环化酶过程开始，该过程以完全对称的七步发生。每一步都形成碳-碳键，然后在最后的七步中，引入了所有剩余的氧原子。至此，就发明了十四步的合成法，并且数量级更高、更有效率。这就使得这家丹麦公司从自然界提取这种合成物，转变为通过合成途径扩大到公斤级规模的产量。

这里就发现了一个相当重要的问题，在有机化学刚开始的时候或者说在全合成时代，人们热衷于制造分子，但目的只是为了证明“我能”，我能在实验室里用简单的材料合成出自然界的分子。比如把石油这种简单的原料变成复杂的天然产物。但是，有机化学已经进入21世纪，仅仅合成一个化合物已经不再有趣。为什么？

仅仅是制造出分子还不足够，还要效率高，工序简单。现在的合成分子必须用最理想的方式(Near ideal way)来做，也就是说从A到B，不走任何弯路，或过程中有任何类型的重新官能团化。合成化学已经进入“可行性时代”。

第二个例子，是一种名叫Palau'amine的橙色天然海绵。我和我的团队花了10年时间才把它组合在一起。下面我来重点说一下其中一个关键反应——氧化反应。你会注意到的是，在这个反应中发生的是在一个特定位置加入一个蓝色氧原子并完全控制氧化态。这样做了之后，我们意识到这种反应具有特定的化学选择性。事实上，它实际上是一种自由基反应。由于这个发现，我们开始思考其他自由基反应可能在药物背景下更广泛地产生影响。

有趣的是，父母会告诉我们要多喝茶，因为茶叶富含抗氧化剂可以清除自由基；学校里的老师也会告诉我们自由基通常是癌症和炎症等坏事的源头。但在有机化学实验室里，自由基不是敌人，而是朋友，它们能衍生出从前无法想象出的化合物。

这里列举三个和自由基有关的例子：咖啡因、奎宁和Chantix。咖啡因可能每个人都摄入过，除了儿童；奎宁，存在于汤力水中（苏打水添加奎宁），Chantix是辉瑞公司戒烟药物中的一种化合物。我们发现可以使用自由基来改变这些化合物的结构，在以前认为这是不可能的。比如说，你可以直接取一些咖啡因并将其烷基化或者芳基化，你可以取一些中间体奎宁，并在区域多样性的位置进行芳基化或烷基化。最后，Chantix也可以用相似的方式，使用自由基来分析和编辑有问题的分子。你可以在非常不寻常的环境中做这些反应，因为自由基与极性中间体不同，自由基并不关心像水这样的东西。

这个发现打开了一系列重要实验的大门，我们将一系列试剂进行了商业化，称之为Diversinates，现在已经在世界各地广泛使用。自2012年以来，这些分子已经销往全球数十家公司，发布了70多项专利，使用这种化合物生产了数千种类似物。我认为大型制药公司的人们对这个反应真正感兴趣的是其中卓越的选择性。例如，你可以去商店买一些乌龙茶，你可以直接对茶中的咖啡因进行衍生化。你可以使用这种试剂，用塑料勺将其加入纸杯中，加入一点简单的工业氧化剂，将其放在搅拌器上过夜，到第二天早上再看这个薄层色谱（TLC）板，会发现你已经把原本存在于茶水中的咖啡因进行了衍生化。

对于药物化学家而言，这意味着可以达到卓越水平的化学选择性。也就意味着可以将已到后期的临床前候选药物进行多样化，在以前这需要很多的测序。正如我之前提到的，我们发现这些试剂具有非常好的使用水平，导致每周都促成很多专利。有一家公司刚刚使用这些试剂申请了多样化的新专利，它依赖于自由基化学。 

我常常会被问到一个问题，就是“合成科学是否已经成熟”？ 它是一个现在只剩工程的领域，没有什么新的东西可以被发现了吗？

让我用事实来回答这个问题。酰胺键的形成是有机化学中最古老、最无聊也是最常用的反应。70多年来，这个反应每天会被化学家使用无数次。因此，如果合成化学已经成熟，你会认为这里没有什么可被发现了。但我们重新审视了酰胺键形成，并思考是否有可能拦截成为氧化还原活性酯的关键中间体。假如不是通过添加使其脱水的亲核试剂，而是直接把一个电子加到同样的中间体，致使这个化合物变成之前从未见过的完整多样化合物的前兆。

因此，我们展示了如何通过失去二氧化碳转移酰胺键的形成，而不是失去水分。该反应的实用性与酰胺键形成相当。例如，我们可以去当地超市购买一些生物素（Biotin）。生物素存在于所有的食物中，也存在于所有的维生素中。你可以在形成标准的酰胺键时进行脱羧碳-碳键的形成，只需使用胶囊中纯度只有4%的粗生物素。我们建立了这些反应，我自己吃了一点这个生物素，以确保它是没问题的。我们并排建立了这些反应并在反应结束时检查HPLC，发现它实际上与酰胺键形成一样好，即使我们用的是整栋楼里最普通的溶剂和试剂。

因此，以非常简单稳固的方式重新规划酰胺键形成，促使人们能够以不同的方式思考如何制造分子。

例如，这是FDA批准的癌症药物。这种化合物的显著之处在于它含有硼原子，这是一种非常奇怪的特殊原子，因为它与酶相互作用。通常，药物化学家需要通过追溯到非常不方便的起始原料来制造这样的分子，因为它们使用的是基于双电子的逻辑。如果你使用脱羧偶联，可以做出完全相同的反应，而且起始原料你已经有了大量供应。因此，你需要像一个化学神经外科医生那样进入，去除碳并用硼代替它，这可以用闪电般的速度完成。这是一个在四分钟内将羧酸转化为硼酸的反应。大家可以看到铜的颜色从蓝色变为绿色，再变成红色最后变成棕色，从碳到硼的反应在四分钟内就能完成。

正如前面提到过的，在“可行性时代”只是制造分子是没有人在意的，必须是可以大规模合成的方式制造分子。我同事Floyd Romesberg教授研究了被默克集团放弃的一种抗生素，并第一次完成了全合成和药物化学工作，之后他成立了一家公司，后来被Genentech收购。这条抗生素的合成路线非常漂亮，因为它对于制作类似物非常有用。但是当Genentech的人需要大规模合成时，他们需要一条理想的路线，这条路线会受到保护基操作和官能团转换的影响，尽管它是从很简单易得的氨基酸开始。

因此，我们与Genentech公司合作开发了一种路径，该路径直接利用生物学中发现的天然氨基酸肽序列来制备Arylomycins，并通过简单的C-H氧化序列进行制备。以最理想途径为目标，我们得以能够大幅度降低商品成本。正如我稍后将展示的，关键是使用铜基氧化剂。那些认为合成科学已经成熟的人，市面上有200多篇论文教你你如何能够做到这一点，但这些方法没有一个奏效。

因此，我们需要发明一种新的铜基氧化剂，以实现关键的碳-碳键的合成。这样做的效果是，我们能够将这个反应规模进行放大，它已经达到了到非常大的规模，Genentech申请了专利，制作成本降低了200多倍，并使Genentech能够基于我们的Arylomycins从临床候选药物进入临床。因此，现在大家可以使用这种新发明的氧化系统以公斤级规模进行这些反应。

这是转化化学的一个很好的例子，即在医学和合成的关系中的化学。

在所有有机化学家的灵魂深处，都有想要制造我之前谈到的复杂的天然产物的渴望，如Ingenol和Arylomycins以及此处所示的萜烯。但有机化学家已经错过了有史以来最重要的单一天然产物——DNA。

也许有机化学家应去研究DNA

有机化学界的开拓者和传奇人物，Albert St. Moser，在退休前参加过Scripps的调研，他一遍又一遍地对此表示遗憾，他后悔自己的职业生涯一直专注于制造复杂的天然产物，如萜烯和生物碱。也许所有那些伟大的有机化学传奇应该将他们的注意力转移到迄今为止人类最伟大的成就上，即解码DNA结构，这个分子掌握着生命绝大部分秘密。女士们，先生们，这是一个深刻的化学问题，还没有任何化学家可以解决。

所以我们实验室决定不要错过这个机会，而是试试看像我们团队这样的有机化学家如何重新看待DNA及相关化合物是如何制造的。 这次是另一个工业界与学术界的合作。我们团队中的大多数成员都与工业界合作，因为基础科学和应用科学与工业携手并进是非常重要的。这是一种不断增长的趋势，我认为这对学生来说非常重要和有教育意义。

可能令所有人感到震惊的是这种FDA批准的名为SPINRAZA的药物，它目前是一种用于婴幼儿肌肉萎缩的救命药物，对于不能移动和濒死的婴幼儿来说，确实能够治愈。

他们将这种称为反义寡核苷酸的化合物注入其脑脊髓液。半衰期是200天，它基本上消除了伴随这种疾病的各种病症。这种有趣的寡核苷酸的惊人之处在于它目前作为一种一万三千种异构体的混合物销售。他们的顾客，即患者，每年必须支付一百万美元才能服用这种混合的化合物。你可能想知道这怎么可能？答案是，核心有机化学家一直没有解决这个问题。为什么这种化合物有这么多的非对映异构体？答案来自于观察结构，你会注意到这不是磷酸二酯骨架，是由磷酸二酯结合在一起。相反，这些都是由磷酸盐、硫代磷酸盐共同连结在一起的。这的确是30年前的化学发明。

这样正常的序列被注射到人体后。如果他们没有那个含硫结构，将立即被生物体吞噬，因此即失去所有临床医疗使用效果。硫原子的掺入使得这些化合物稳定、可驾驭并且可以施用于临床。唯一的问题是，加入一个硫原子会使化学挑战难度增加十倍，因为猜猜怎么样，这些磷原子现在有一个对称点。它们是手性的，它们可以是右手形式或左手形式。现在化学家们需要找到解决这个问题的方法。

让我们退一步思考，DNA序列是如何制造的，我们的寡核苷酸是如何构建的。这是一段非凡的历史，可以追溯到1955年托德勋爵首次合成了磷酸二酯。他表明五价磷是实现这一目标的关键。 然而不幸的是，五价磷的反应活性，即时它是更稳定和更活泼的化合物，但反应的活性还不够高。因此，在1976年，Carruthers发明了一种利用三价磷化学，来快速构建磷酸二酯骨架的方法，三价磷是磷的另一种价态氧化态，不幸的是它更加不稳定，但反应活性更高。

三价磷成为工业标准。结果就是，整个产业接受了这项技术和它增强的反应活性，并建立了使用这种技术所需的所有机器。直到今天，没有人真正质疑过它。它极其不方便，而且在过去的三十年里，没有任何重大的进展。现在，我们认为这是让有机化学解决这一问题的绝佳机会，于是我们回过头来重新思考这个问题。

我们在这方面有一个战术优势，因为我们什么都不知道。在科学领域中，这通常是很好的开始。通常，如果你知道得太多，就会阻碍你的创造力，就像小孩子往往比大学毕业生更有创造力。如果你看到这种磷化学，你就知道那绝对是一场噩梦。每一步都涉及对水敏感且对空气敏感的腐蚀性试剂，想象一下必须穿着如宇航员来做化学实验。这基本上就是机器允许你完成的事情。 除了其中一个步骤，其他所有的步骤都完全没有价值。他们没有达成任何目标。事实上，所有红色的步骤都不具备战略性。唯一有用的步骤实际上只是构建了一个磷氧键，但行业里的每个人都继续以极大的成本和不便来合成，他们根本没有质疑过它。

我们决定质疑它，并解决这个问题。我们决定像Elon Musk所说的那样寻找简单的解决方案。在这项工作中，我们非常幸运地与百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)合作。这是一次非常棒的合作，我们在过程中不仅和化学家合作，也有药物化学家和生物学家，一起携手，找到可放大、实用、稳固和可靠的解决方案。这就是我们所做的。

我们想要做的第一件事是避免三价磷。我们不想处理任何对空气敏感或对水敏感的化学物质。我们要做的第二件事是避免任何类型的保护基。这些基团是额外地加到一个分子上，需要至少两个额外的步骤才能使用这个分子。

接下来，我们想要克服反应活性障碍，即增强与五价磷的反应活性的问题。这是另一个我们领域的教条，人们一遍又一遍地说不能解决。最后，我们需要稳定实现高度保真的手性传递：如何控制磷立体化学的右手或左手，并以一种易于操控的方式进行自动合成。之后我们开始行动。这是几周前发布的，它已经由BMS申请专利。

我简单告诉你我们发明了什么。我们称之为磷-硫联合试剂，简称PSI，Ψ。PSI让你得到结晶性中间体，完全绕过三价磷并达到与20世纪70年代相同的反应水平，但具有50年代报道的原始方法的简洁性。所以Ψ是一个模块化的构建体，我们通过改变模块的离去基团，我们可以改变反应，通过改变手性骨架，我们可以改变手性传递。

我们选择了一种非常简单的试剂，它实际上来源于食物。柠檬烯。每个人都吃过柠檬烯，只要你吃过早餐、午餐或水果。它在中国到处都是，你可以几块钱就可以买上一克。是一种基于五价磷构建体的极其简单的试剂，现在可以让你可靠地加载核苷并将它们偶联，形成具有非常重要的硫代磷酸酯链接的寡核苷酸，硫代磷酸酯连接具有完全可控、高产率和保真度。使用的规则非常简单并且可以预测，右手或左手形式的对映体现已商业化，如你所见，百时美施贵宝在不断使用这种试剂来制造二核苷酸，即使是大规模也没有任何问题。

所有类型的亲核试剂中不仅可以使用醇，而且还可以使用胺和酰胺。你可以抨击另一个问题，一个在现代医学中非常重要的问题，那就是现代医学是免疫疗法和免疫肿瘤学的新途径，它被称为STING途径，它基本上可以武装你的免疫系统去攻击肿瘤。问题在于这些分子需要实际产生这些影响，并且STING是多步合成，其完全不可靠并且不能大规模生产，因为它们都使用三价磷。结果就是理想性低，并且混合了许多不同的产物。形成鲜明对比的是，五价磷可以让你完全改变局面，制造出具有高理想性和完全可控的立体化学的相同的化合物。

这是药物化学家的一个例子。这是一场名副其实的陆地战争。除了其中几个步骤之外的所有步骤都完全是浪费。一位化学家需要两个半星期才能制造一种化合物。与之形成鲜明对比的是，磷-硫联合试剂系统允许你通过简单地使用偶联反应，在一天内即可制造10种化合物。大家看这里这个天然的二醇，你可以直接采用天然的二醇，通过大环化反应进行非常简单地环化，你可以完全控制立体化学。你会选择使用哪种方式，花一天时间获得一种化合物然后制作10个，或者花费两周半的时间来获得化合物的混合物，而且一次只能做出一个。

回到寡核苷酸合成的例子上。当然了，如果你能够彻底改变寡核苷酸合成，那将极大地实现量产。事实上你可以。使用五价磷试剂，你可以在实验台上使用简单的试剂进行这些反应。 看看HPLC，是只有一种化合物的纯度，而不是杂乱的混合物。即使是最简单的试剂和设备，这些反应也可以完成。事实上，你现在可以使用标准的肽合成仪制作寡核苷酸，这种合成仪量大，价优，或者用寡核苷酸合成仪。我们相信这将改变人们在工业中制造寡核苷酸的方式。 它清楚地提醒人们，有机化学能够改变它接触到的任何领域。

今天我简单讲了一些我们实验室中体现了医学和合成关系的一些项目的例子。我们称之为转化化学。我谈到了自由基，以及它们带来的关于有机分子组合方式的新思考。最后，我谈到了生物分子合成时代的理想。不管你在研究生物碱、一种肽、寡核苷酸、生物制剂、小有机或是香水，都无所谓。有机化学、合成有机化学会影响所有这些领域甚至更多领域。

本次演讲最重要的一点，我要感谢那些参与这些工作的人，多年来的一大群辛勤工作的学生和博士后。其中有许多来自中国，他们都为这些项目做出了贡献，我永远感激他们。