脂肪胺加CO构建β-内酰胺新方法

胺类化合物是重要的生物活性分子和有机合成子，因此，发展高效地合成和修饰胺类化合物的方法具有重大的意义。比较成熟的传统方法从羰基化合物和烷基胺出发， 可以构建各种取代的胺类化合物。近年来，C-H键的官能团化反应迅速发展起来，逐渐成为对化合物结构修饰的一种方法，也是对传统方法的重要补充 （Scheme 1A）。如果能将这两种胺类构建和修饰的方法结合起来，则可以从简单的分子构建各种结构的胺类化合物。最近，英国剑桥大学的Matthew Gaunt教授课题组在Science上报道实现了钯催化下脂肪胺β-位C-H键羰基化来构建β-内酰胺（Scheme 1B），而这一类结构广泛存在于天然产物骨架中（Scheme 1C）。（A general catalytic β-C–H carbonylation of aliphatic amines to β-lactams. Science, 2016, 354, 851-857, DOI: 10.1126/science.aaf9621）

Scheme 1. 催化合成复杂官能团化的脂肪胺的策略。(A) 设想：将发展成熟的胺类合成方法与金属催化的C-H键官能团化结合来实现酰胺的快速有效合成；(B) 二级胺导向的钯催化下sp³ C-H键的羰基化反应；(C) β-内酰胺的重要性。图片来源：Science

早在2014年，Gaunt课题组就报道了Pd催化下二级胺导向的C-H键羰基化反应构建β-内酰胺结构（Scheme 2A, Nature, 2014, 510, 129）。但这一反应只适合于N的α-位均为四级碳的大位阻结构，对于位阻较小的底物则反应性很差（Scheme 2A，产率只有23%），并且捕捉不到反应中预测的四元环钯物种。作者最初认为，该反应经历氨基导向的C-H键活化形成四元环钯物种，而后CO迁移插入、 还原消除得到产物。但基于位阻较小的底物则反应性很差的事实，作者认为该反应值得进一步研究。首先，作者考察Pd(OAc)₂和CO之间的作用。基于前人的研究提出了简化的模型，并进行了计算（Scheme 2B）。两分子的CO与单核的Pd(OAc)₂作用形成中间体int-I。在该中间体中，Pd-C-O键角为153.7 °，酯基与羰基之间距离为2.06 Å，说明了这两个基团有相互作用。酯基进攻邻位的羰基钯-酸酐类型中间体int-II，通过计算说明该步骤是有利的。随后又一分子CO配位形成中间体int-III，酯基进攻邻位的酸酐释放Pd(0)、二氧化碳和乙酸酐。

Gaunt教授课题组。图片来源：University of Cambridge

基于这样的历程，作者设想：若采用亲核性的胺进攻中间体int-II，则有可能形成氨基甲酰钯物种（Scheme 2C，途径b），随后C-H键活化得到五元环钯物种，最后还原消除得到产物。为了验证自己的设想，作者采用二级胺1a作 为底物，对反应条件进行了筛选（Scheme 2D）。基于对机理的理解，作者希望氨基进攻与Pd相邻的羰基（Scheme 2C，途径b）而非远处的羰基（Scheme 2C，途径a）。因此，R基团位阻大，对反应有利。研究发现，加入大位阻的金刚烷甲酸确实对反应是有利的（Entry 2）。最后筛选发现，在使用金刚烷甲酸、BQ和三级胺3b作添加剂，反应得最优条件（Entry 9，产率83%）。为了进一步研究反应的历程，作者采用合成的氨基甲酰钯物种4作起始原料，在标准条件下也能以12%的收率得到产物（Scheme 2E）。这一结果证实了C-H键活化可以由氨基甲酰钯物种实现。

Scheme 2. 非大位阻下脂肪胺β-位C-H键羰基化反应的策略。(A) 过去报道：大位阻下脂肪胺β-位C-H键羰基化反应（左边）和非大位阻下脂肪胺β-位C-H键羰基化反应（右边）；(B)  被CO还原；(C) 设计：位阻控制、配体促进的C-H键活化；(D) 条件优化； (E) 酰胺-Pd络合物的C-H键活化。图片来源：Science

为了进一步研究该反应的机理，作者还做了以下实验：乙酸和金刚烷甲酸作添加剂的实验结果的对比，证明了大位阻羧酸和BQ对于该反应的重要性（Scheme 3A）。氘代实验则证明了C-H键活化是可逆的，并且不包含在决速步当中（Scheme 3B）。基于这些实验的研究以及计算化学的验证，作者提出了如下的反应机理（Scheme 3C）：Pd(OAc)₂与大位阻羧酸RCO₂H经配体交换得到Pd(O₂CR)₂，Pd(O₂CR)₂与底物1b作用形成int-IV，CO配位、迁移插入得到int-VII，氨基进攻邻位酸酐得到int-VIII，而后经过协同金属化、去质子化历程发生C-H键活化得到int-IX。最后在BQ的辅助下发生还原消除得到产物，同时释放Pd(0)，Pd(0)经由醋酸铜氧化重生Pd(II)。

Scheme 3. C-H键羰基化的机理研究. (A) 当量实验；(B) 动力学同位素(KIE)实验；(C) 设想的脂肪胺β-位C-H键羰基化反应的机理. 图片来源：Science

在确定最优条件，弄清机理后，作者对底物适用范围进行考察。从Scheme 4不难看出，不同取代的二级胺都可以获得很好的反应性，构建β-内酰胺结构，反应产率高，选择性好。

Scheme 4. 脂肪胺β-位C-H键羰基化反应。图片来源：Science.

最后，作者还将该方法应用到复杂结构分子的反应性研究中。对于1at而言，有3个碳氢键活化反应的位点（吡啶导向的sp²和二级sp³，二级胺导向的一级sp³）。在采用该方法学的条件下，只发生二级胺导向的一级sp³碳氢键活化（Scheme 5A）。同时，为了证实该方法学在后期官能团化中的应用，作者将药物和具有生物活性的分子（Scheme 5A, 6a-6e）投到标准条件下。令人惊喜的是，该类化合物都可以获得很好的结果。此外，为了证实产物β-内酰胺的实用性，作者做了一系列的转化，并都可以获得很好的结果（Scheme 5C）。

Scheme 5. 方法学在复杂结构中的应用. (A) 存在竞争导向基下区域选择性地C-H键活化；(B) 具有生物活性的分子的后期C-H键官能团化反应；(C) β-内酰胺框架的衍生化。图片来源：Science

总结：

Gaunt课题组基于对氨基导向的C-H键活化的深刻理解，巧妙地采用便宜易得的CO作为原料合成β-内酰胺结构，反应的底物适用性较广，条件较为温和，所得产物β-内酰胺骨架广泛存在于多种药物分子中，潜在用途广泛。该文章出来后，C&EN 以“Elegant way to build β-lactams”为题对该工作进行了报道，MIT大佬Stephen L. Buchwald也盛赞这一方法“简单且优雅”，“将在新药发现中有很多应用”。

1. https://science.sciencemag.org/content/354/6314/851.full

2. https://cen.acs.org/articles/94/i46/Elegant-way-buildlactams.html

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