合成化学在制药工业中的重要性

今天的《科学》杂志发表一篇默沙东与杨森化学家发表的一篇题为“合成化学在制药工业中的重要性”的文章，回顾了最近合成化学在方法学、生物催化、蛋白修饰、高通量筛选反应条件、理论设计催化剂等领域的主要进展。作者认为合成化学在新药发现的多个阶段至关重要，不仅仅是个成熟技术、仍然可以是创新驱动之一。

历史上小分子药物如吗啡、阿司匹林来自自然界。虽然自然界有很多奇妙的药物，但是这些药物多半是宿主在生物演化过程中为了自我保护合成的、并不是为了治疗人类疾病，你需要的类似物自然界未必有。如果遇到天灾如罂粟遭蝗虫袭击大面积销毁则药物供给就成了问题。当然有些药物没有天灾也天然产量有限，如紫杉醇。所以人工合成无论从扩展化学空间到保证供应链稳定都十分重要。

最早的合成药物来自另一个化工产业，早期的磺胺类抗生素来自染料工业。说起来也是巧，染料工业开始于另一类抗生素的合成尝试。威廉·珀金在合成化学非常落后时试图合成奎宁，结果用力过猛得到了苯胺紫，开辟了人工合成染料领域。后来人们从这些染料中筛出第一类抗生素，所谓山不转水转。有机合成经20世纪几位大师的协力推动迅速成熟，到了20世纪末所有人都认为任何复杂化合物只要有足够人力物力都能人工合成。既然已经是成熟技术就没有必要作为核心技术保留，很多大药厂和生物技术公司将合成工作外包给CRO。

但这只是问题的一面。只要有足够子孙愚公也能把门口两座大山移走，但要是山底下没矿这些子孙为什么要和太行王屋较劲呢？这也是合成化学在制药行业的情况。虽然化学反应千千万，但制药工业常用的反应一只手能数过来。原因很简单，只有最可靠的反应才能跟上项目的进程，谁也没有时间去优化一个不靠谱的反应去做一个性质未知的新化合物。如果可靠的反应增加，化学空间也会随之扩张、新的性质会被发现、新型药物会更快来临。换句话说，合成化学可以驱动新药发现。现在平面化合物太多是因为合成方法的贫穷限制了想象力。

20年前组合化学曾被认为是扩展化学空间的颠覆性发明，但后来因为骨架多样性太差没有太大影响。计算机辅助设计也曾令业界兴奋一段时间，如果计算可靠多花点时间合成复杂化合物也值得，但后来证明计算不可靠时候更多。所以开发合成新技术还是最可靠的策略。这篇文章介绍了多个新技术，如C-H活化、光催化合成复杂化合物，生物催化（在默沙东DPP4抑制剂的生产中起到关键作用），生物环境下的化学修饰如蛋白质胺基、羧基的修饰，超微量（纳摩尔水平）反应条件的高通量筛选等。这些技术在新药发现多个步骤可以提高效率、增加项目选择的灵活性。

新药发现过程复杂漫长，战略的制定固然十分重要但执行的质量和效率同样重要。选择6月6日诺曼底登陆是突破德军防线的优质决策，但是没有数万盟军战士的浴血奋战和数千牺牲这个决策只有理论价值。同样把人体基因学表型通过高活性、高选择性、具有成药性质的化合物重复需要多领域科学家多年的艰苦努力，合成化学是这个工程的重要组成部分。虽然任何复杂化合物都可以通过人工合成，但能在规定时间、规定地点合成的化合物数量远远低于行业外人士的想象。合成化学仍有创新空间。Science 18 Jan 2019:
Vol. 363, Issue 6424, eaat0805
DOI: 10.1126/science.aat0805