铑催化三价膦导向羧酸/酸酐参与的吲哚7号位选择性官能团化

吲哚及其衍生物广泛存在于天然产物和生物活性分子中，是重要的有机合成中间体，由于其结构往往具有显著的生物活性，其成为新药设计研发的重要前体。此外，吲哚结构在有机合成中也具有重要作用，从简单的吲哚骨架出发，通过一系列官能团转化可以高效地合成含有多种官能团的复杂多环骨架结构，是合成生物碱类化合物的重要方法。到目前为止，人们对于吲哚2,3号位选择性碳氢官能团的研究已经比较成熟。但是，要克服这两个位点，优先在吲哚苯环区域进行选择性官能团化还存在很大挑战。就吲哚C7官能团化而言，传统的策略是预先在7号位引入一个离去基团。例如，在人工合成环肽chloropeptin I的路线中，需要预先将锡试剂（SnMe₃）引入吲哚7号位，再利用当量钯参与的分子内Stille偶联进行关环。而生物体内进化出合成环肽的方法令人叹为观止，例如，StrB酶可以选择性的将氨基酸脂肪链碳氢键和吲哚7号位碳氢键直接进行偶联构建环肽Streptide。受该生物合成模式启发，如果能发展一种策略，可以直接在吲哚7号位上选择性地发生各种碳氢官能团化反应，无疑为吲哚的官能团化打开一扇大门。

最近，南京大学的史壮志教授课题组设计了一种大位阻三级膦（P^tBu₂）导向基团安装在吲哚氮原子上，在铑催化下和羧酸、酸酐反应，可以实现吲哚7号位系列碳氢官能团化反应。该课题组发现，在吲哚氮原子安装P^tBu₂基团后，三价膦原子可以跟一价铑配位，可选择性的将铑导向到吲哚的7号位进行金属化，形成一个热力学、动力学都有利的五元铑环过渡态中间体，其成环趋势远远大于在吲哚2号位金属化的四元环过渡态。通过与不同类型的羧酸/酸酐作为偶联试剂反应，可以选择性地实现吲哚C7位点的脱羰基芳基化、烯基化以及甲基化反应。众所周知，吲哚C3位点的傅-克酰基化反应是非常经典的有机转化。通过控制反应温度，该体系可以实现羰基保留，得到吲哚C7-酰基化产物，打破了传统酰基化的区域选择性。更重要的是，生成的产物在四丁基氟化铵溶液中，可以快速实现脱保护得到N-H吲哚。

该策略的优点可以概括成以下几个方面：1）利用同一原料可得到不同类型的产物；2）N-P^tBu₂导向基团容易引入和脱除；3）使用便宜易得的羧酸/酸酐作为偶联试剂；4）体系简单，无需外在配体和氧化剂；5）底物范围广、兼容性好；6）反应产率普遍较好；7）反应具有唯一的区域选择性。

相关结果发表在Angewandte Chemie International Edition上，邱晓东博士和硕士研究生王盼盼为该文共同第一作者。

P(III)-Chelation-Assisted Indole C7-Arylation, Olefination, Methylation, and Acylation with Carboxylic Acids/Anhydrides via Rhodium Catalysis

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, DOI: 10.1002/anie.201813182