非经典的生物电子等排原理在药物研发中的应用

非经典的生物电子等排体，不仅包括经典生物电子等排体以外具有相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体，还包括疏水性、电性和空间效应等重要参数相近，并具有相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体。故该类等排体涉及范围广，最具代表性的是基团反转及链状结构连接成环，在药物设计中应用较多。

基团反转是药物设计中常用的方法，特别是在肽类化合物中得到广泛的应用。如R1CONHR2和R2CONHR1，二者具有相似的疏水性、电性效应、空间效应和相似的药理活性，普鲁卡因胺和利多卡因都是临床上使用的局麻药，二者的构效关系是通过酰胺基团的反转实现的；双炔酰菌胺(Mandipropamid)是第一个商品化的扁桃酰胺类杀菌剂，将其酰胺中的羰基和氮原子交换位置，得到的苯乙酰儿茶酚胺类化合物亦具有较好的杀菌活性。又如苯基哌啶类镇痛药盐酸哌替啶，属于哌啶羧酸乙酯类衍生物，将其酯键反转后得哌啶醇的丙酸酯类衍生物盐酸阿法罗定，两者具有相似的溶解度和药理活性，但后者的镇痛效果是前者的15倍。

药物设计中另一种重要的修饰方法是开链结构的环合。由于开链分子具有较好的柔性，可能会产生多种药理活性，环合后分子的多样性减少，作用特异性增强，副作用可相对减少。将链状结构连接成环的药物设计，其目的就是限制分子的构象，减少低能构象体数目，有助于提高药物分子的选择性，此外，还可用环合操作推断药物的药效构型。

    开链结构的环合在药物设计中应用实例较多，并在药物研发中取得了显著的成效。如中枢神经递质γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid GABA)是介导抑制中枢神经系统(centralnervous system CNS)的重要内源性物质，分子内含有四个可自由旋转的键，可产生多种低能构象，通过环合对其进行构象限制，固定其柔性分子的活性构象，得到强效的GABA激动剂(Gaboxadol)。Gaboxadol可直接作用于GABA-A受体，是第一个以大脑突触外GABA-A受体为靶点设计的抗失眠药物。

又如诺氟沙星(Norfloxacin)和氧氟沙星(Levofloxacin)都属于第三代喹诺酮类抗菌药。诺氟沙星对革兰氏阴性菌、金黄色葡萄球菌有较强的杀菌作用，但诺氟沙星不溶于水和乙醇，且有脂溶性差、药物穿透力不强、生物利用度低等缺点。将诺氟沙星的亚甲基侧链环合后得氧氟沙星，实验结果表明，氧氟沙星可抑制细菌的DNA回转酶，阻止细菌分裂增殖而起到杀菌的效果，故对革兰氏阴性菌和阳性菌都有抑制作用。此外氧氟沙星含双环结构，药物分子中具有亲水性的恶嗪环和疏水性的氟原子，使其具有恰到好处的脂溶性及油水分配系数，故易于吸收。同时有亲水性的恶嗪环和疏水性的氟原子也使其抗菌活性增强，而降低了细菌的耐药性。

苯丙醇胺(Phenylpropanolamine)，具有β受体阻断、降压、奎尼丁样和局部麻醉等多种作用，主要是因为其分子具有柔性，可通过多种低能构象与不同的受体相互作用。通过不同的环合方式，可得到不同的构象限制体，从而提高该化合物的选择性。如将其分子中的叔丁基环合到苯环上得苯并氮氧杂环辛烯，该衍生物为强效的β受体阻断剂，将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物，活性只为环状物的25%；若将连接胺基的亚甲基环合到苯环上得苯并二氢吡喃类衍生物，其β受体阻断作用大幅度降低，再经适当修饰，则消除了β受体阻断作用，为钾离子通道开放剂，具有降压活性。

昂丹司琼(Ondansetron)是一种5-羟色胺受体抑制剂，广泛用于预防或治疗化疗药物(如顺铂、阿霉素等)和放射治疗引起的恶心呕吐。若将其吲哚环和环己酮环进一步稠合成环得西兰司琼(Cilansetron)，其活性提高了10倍。

链状结构连接成环也可能使化合物的生物活性发生质的变化，如将平喘药麻黄碱(Ephedrine)的羟基和胺基环合成吗啉环后，得芬美曲秦(Phenmetrazine)，其解除支气管痉挛作用消失，而对食欲具有一定的抑制作用，可用于肥胖症。

非经典生物电子等排原理已广泛应用于药物设计当中，按照该原理对已知药物进行结构修饰不仅可以达到对先导化合物的改造，还可以在一定程度上改变化合物的理化性质，同时如果此时在该分子的其他部位引入适当的基团，再进行结构修饰，以补偿或调整这种非期望的变化，一般都能获得较好的生物活性。