浅谈影响CAR-T定价的因素

以CAR-T为代表的细胞治疗药物最近几年得到了较多的关注，在取得显著治疗效果的同时，其高昂的治疗价格也引起了许多争议。全球首个被批准上市的CAR-T药物是诺华的Kymriah^®，于2017年8月获FDA批准，其定价为47.5万美元。第二个CAR-T药物Yescarta^®定价为37.3万美元。2018年第一季度和第二季度Kymriah^®的销售额分别为1200万美元和1600万美元，同期Yescarta^®的销售额分别为4000万美元和6800万美元，CAR-T药物的市场还有较大的开发空间。本文将对影响CAR-T定价的因素进行初步的分析。

研发成本

从ClinicalTrials.gov上登记的临床试验数量来看，中国现在是全世界开展CAR-T临床试验最多的国家，登记临床试验超过150项，数量已超过美国。我国注册CAR-T临床试验涉及的靶点种类及适应症也是紧跟美国。CD19、CD22、BCMA在中美两国均为最热靶点，两国都在开发EGFRvIII、MSLN、CEA等新兴靶点，并且都注册了通用型CAR-T的试验。不同之处在于美国的靶点创新更多是基于已有的成熟靶点嫁接于CAR-T，例如VEGFR、HER2、C-Met，中国的创新侧重于重新组合(CD19-22，CD19-PD1等)和全新靶点(CD80、CD86、CD56、CD117等) ^[1]。

CAR-T临床试验的火热状态将带动相关产业链的快速发展和完善，研发成本有望逐步降低。国内的药明巨诺、吉凯基因、科济生物和复星凯特等企业已经具备了较好的技术储备和商业化能力。同时CAR-T相关的CRO和CMO业务也将会得到快速发展，为国产CAR-T的商业化提供助力。预计国内CAR-T安全性评价市场空间在15-21亿之间，仅关键原料慢病毒载体的市场空间就可能达到10亿元左右^[1]。以吉凯基因、和元上海、上海复百奥为代表的慢病毒供应商正在快速发展，能够为国产CAR-T提供优质低价的慢病毒载体。未来CAR-T的市场需求将会持续增长，在研产品的商业化进程可能会显著加快。

此外，CAR-T药物兼具突破性疗法和临床急需药品的特点，理论上可申报有条件上市，从而尽快产生利润。2017年12月颁布的《细胞制品研究与评价技术指导原则(试行)》中明确了“非注册临床试验数据的可接受程度取决于临床试验用样品与申报注册产品的一致性以及临床研究数据的产生过程，数据的真实性、完整性、准确性和可溯源性，以及国家食品药品监督管理总局对临床试验的核查结果等情况综合科学评价。”在国内企业中，博生吉安科、上海优卡迪和北京艺妙神州等均有不同程度的CAR-T非注册临床数据。如果其中一部分非注册临床数据能够得到CDE的认可，将有助于降低临床试验成本，加快注册临床试验进程。

生产成本

CAR-T药物的生产成本约占最终售价的10%左右^[2]，所以高昂的价格主要来自于相关研发成本的分摊。目前CAR-T药物生产环节的成本主要来自于人工操作的成本。CAR-T生产过程的标准化、自动化以及安全性、无菌性、纯度等质量控制是客观评价缓解率的先决条件。封闭的自动化设备的引入不仅可以提高安全性，同时也可以有效降低成本。多家CAR-T研发企业已经形成自己的工艺流程，其中具有代表性的是德国美天旎公司的全自动平台CliniMACSProdigy，能够实现病人血液细胞的分选、转染、扩增自动化，避免生产过程中多个设备之间切换造成的人员成本和污染风险。

此外，CAR-T药物的生产成本受失败率的影响也较大。据诺华的临床数据显示，自体CART制备的失败率是10%，因此通用型CAR-T的开发有助于排除个体差异，实现规模化生产，缩短回输时间，从而降低成本和治疗费用。

临床价值

根据美国Institute for Clinical and Economic Review（ICER）的一项药物经济学研究显示，CAR-T药物相对传统药物具有更高的临床价值^[3]。在急性B细胞型淋巴细胞性白血病和B细胞淋巴瘤中，分别以标准治疗药物Clofarabine和化疗作为对照，对Kymriah^®和标准治疗进行了药物经济学的建模和比较。在急性B细胞型淋巴细胞性白血病中，Kymriah^®能够大幅度提高患者的生存时间，平均可有长达9.28年的质量调整寿命年，而Clofarabine却只有2.11年。换算到单个质量调整寿命年，Kymriah^®治疗花费为7.18万美元，而Clofarabine却高达16.06万美元；而在B细胞淋巴瘤中，Kymriah^®平均可有长达5.87年的质量调整寿命年，化疗仅有2.34年。换算到单个质量调整寿命年，Kymriah^®花费为10.5万美元，化疗为6.24万美元，低于Kymriah^®花费，但Kymriah^®大幅提高了质量调整寿命。

目前已获批上市的Kymriah^®和Yescarta^®的适应症还只限于复发难治的血液系统肿瘤，但是随着临床试验的拓展，这类药物的使用阶段有望向前推移，适用范围不断拓展。以自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤为例，目前无进展生存期为3-5年，未来CAR-T有可能替代部分自体造血干细胞移植。此外，随着新型高特异性靶点的发现及病毒载体技术的进步，未来CAR-T有可能拓展在非血液系统肿瘤及实体瘤方面的应用。

支付途径

2018年4月美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）宣布同意为CAR-T疗法支付部分费用。如果在院外治疗，CMS为接受Kymriah^®治疗的患者支付约50万美元的费用，为接受Yescarta^®治疗的患者支付约40万美元的费用，患者仅需支付20%的费用即可。如果是住院治疗，考虑到维持治疗减少副作用方面的花费，最高补助费用可达150万美元，这类政策的出台将一步增加CAR-T药物的可及性。

国产CAR-T的定价应当主要考虑成本和患者的经济负担。目前国内传统药物用于复发难治的血液系统肿瘤治疗费用约在30万左右，骨髓移植费用一般在20万元左右，移植前后用药成本大概在30万元左右。国产CAR-T的定价在30-50万的范围之内会比较合理，考虑到将来CAR-T可能纳入医保，期望患者实际支付的费用能够控制在10-20万的范围。

参考目前国产CAR-T的临床试验进度和监管部门的重视程度，期望国产CAR-T能够在三年内获批上市，将CAR-T的平均价格降至患者可承受的范围内，真正实现惠及于民。