2018年7月，JMC发表了一篇综述文章(DOI:10.1021/acs.jmedchem.8b00675)，阐述了小分子临床药物的来源和先导化合物的发现策略。文章对2016-2017年在JMC上发表的临床药物和先导化合物进行了统计，据统计结果做出了一系列的分析(当然，这个统计范围可能有点狭隘，但是管中窥豹也不妨碍其分析的合理性)。
其中关于先导化合物和临床候选化合物的对比发现它们之间存在明显的不同。它们之间的分子量相差85，但是油脂分配系数却相差不大。而且，临床候选化合物和先导化合物之间在结构上也明显存在不同，临床候选化合物在结构上更加复杂。
从上图中，我们可以得出得到先导化合物的六种主要策略：
1.43%的先导化合物来源于已知化合物；
2.29%的先导化合物来源于高通量筛选；
3.14%的先导化合物来源于基于结构的药物设计的策略；
4.8%的先导化合物来源于定向筛选；
5.5%的先导化合物来源于基于片段的药物设计策略；
6.1%的先导化合物来源于DNA编码库。
选择采用哪种策略取决于多种因素，比如技术对每种方法的需求、总体成本、不同的化学起点等。同时，何种生物测定方法的选择也是决定化学方向因素之一。
不管是MoA，还是HTS，我们不得不注意到我们的技术、资源等条件是否支持我们的想法。我们要将多种设计先导化合物的策略综合运用，这才是合理的。当我们决定开始一个未知的先导化合物的开发，其能否进入临床也是未知的。但是一个是否合理的开端直接影响项目的进展。如果，我们选中的结构是“低质量”的(比如物理性质和药代动力学差、存在引起问题的结构等)，那将会需要一个复杂且漫长的优化过程。
一般情况下，我们开始项目都会是几个组在做几个不同的项目，有时会用到相同的起始原料。考虑到分子数量的无限性，药物发现是一个由多种主观性共同决定的优化过程，两个不同的研究组最终得到相同的最终化合物的可能性是可以忽略不计的。另外，专利的广泛诉求，也是我们研发的束缚，我们要避开专利，开辟出没有被保护的新分子。
关于临床化合物的发现策略，近30年来，随着各种新技术和方法的进步，已经有了长足的发展，其中已知分子的二次开发是个”大金矿”。比如阿司匹林堪称其中的经典，其各种研究和论文数以万计，除了退热、消炎、镇痛以外，还涉及对肿瘤、心血管、代谢等等疾病的作用。由于老分子研发过程中很多毒理学和药代动力学的研究可以免除，这就大大减少了开发时间和研究成本。
另外，基于结构的合理药物设计也是广泛应用的方法之一。奥司他韦就是其中的经典案例，其在前期大量的应用技术及辅助药物设计手段，根据酶的三维结构针对性的设计了一系列的高效低毒、专一性很强的分子，所以能够高效率的找到合适的分子。
多靶标的药物设计策略，可以避开单个靶标的筛选效率低下、合成分子多、使用动物数量大等缺陷，其中氯吡格雷就是其中的经典案例。
从人体的各种代谢物中寻找有用的分子也是常用的方法，设计合成与代谢物相似的分子，大概率产生类似的生理活性，虽然结构的微小差异可能在体内产生很大的毒副反应，但是剔除不佳的分子后，可以有效的提高效率。
手性分子的单一构型也是一个方法，上世纪的反应停事件大家都很熟悉，质子泵抑制剂奥美拉唑如果没有细致的手性研究，埃索美拉唑可能就不会出现在患者面前。
分子的副作用和意外发现也是不得不提的来源之一，当然笔者这个有点不太靠谱，太偶然就太没安全感，毕竟花出去的都是大量的钱。最后，笔者认为科学的决策，以及领导的个人魅力、团队的战斗力和外部公司的无间的合作也是很重要的。
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