“诺奖风向标”榜单揭晓 4名科学家荣获2018拉斯克奖

美国极具声望的生物医学奖项-拉斯克医学奖于近日公布。

拉斯克奖（Lasker Medical Research Awards）是目前生理学和医学领域内除诺贝尔生理学或医学奖外的又一世界级大奖。

该奖项由被誉为“现代广告之父”的美国著名广告经理人、慈善家阿尔伯特·拉斯克（Albert Lasker）及其夫人玛丽·沃德·拉斯克（Mary Woodard Lasker）共同创立。

中国科学家屠呦呦也曾荣获拉斯克奖并在四年后成为中国首位自然科学诺贝尔奖得主。

今年拉斯克奖包括基础医学研究奖、临床医学研究奖和医学科学特别成就奖。

其中，基础医学研究奖有两位共同获奖人，分别为来自洛克菲勒大学（The Rockefeller University）的C. David Allis和来自加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles）的Michael Grunstein。

Allis教授和Grunstein教授在揭示“组蛋白化学修饰如何影响基因表达”方面做出了重大贡献。组蛋白是存在于染色体内的与DNA结合的碱性蛋白质，染色体中组蛋白以外的蛋白质成分被称作为非组蛋白。

Allis教授和Grunstein教授的研究揭开了表观遗传的又一面纱，为相关研究开创了新的领域。

表观遗传学（epigenetics）是与遗传学（genetic）相对应的概念，研究领域为基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达的可遗传变化。即，细胞分裂的过程中，基因表达水平发生变化但不涉及到基本DNA的改变。

Grunstein教授的研究证明了组蛋白对基因活性的影响，这一发现也为后续Allis教授的相关研究奠定了重要基础。

而Allis教授发现了一种能将特定化学基团附着在组蛋白中的特定氨基酸的酶，并且该组蛋白修饰酶是一种基因共激活因子。

Grunstein教授于蒙特利尔的麦吉尔大学（McGill University）获得学士学位，在爱丁堡大学（University of Edinburgh）获得博士学位，之后在斯坦福大学（Stanford University）进行博士后研究。在博士后研究期间，Grunstein教授发明了用于重组DNA克隆杂交筛选技术。

在1975年进入加州大学洛杉矶分校后不久，Grunstein教授就率先对酵母中的组蛋白进行了遗传分析，并首次表明组蛋白是活细胞中基因活性的调节因子。

在80年代，科学界普遍认为真核基因的激活方式主要为转录激活，而Grunstein教授的研究挑战了这一主流观点，为之后表观遗传学的研究奠定了基础。

此外，Grunstein教授团队还发现，组蛋白中的乙酰基影响基因表达的起始和终止。

Grunstein教授在接受cell编辑Jacques Deguine的采访中说到，在专注于在酵母中进行研究之前，他一直在其他物种中进行组蛋白的研究，曲曲折折走了不少弯路。

他说道，“有时你会科学地从错误的方向开始。但它并不是不重要，因为它教会你下一步该怎么做。”

Allis教授于辛辛那提大学（University of Cincinnati）获得学士学位，在印第安纳大学（Indiana University）获得博士学位。之后在罗切斯特大学（University of Rochester，U of R）进行博士后研究。

Allis教授在研究影响染色质基本重复单元的调控机制领域具有非常大的影响力。

他的实验室专注于研究组蛋白修饰的染色质信号传导，希望阐明DNA-组蛋白复合物以及允许基因激活的复杂系统。

Allis教授发现了靶向组蛋白乙酰化和基因特异性转录激活之间的关键环节，即含有组蛋白乙酰转移酶的转录共激活因子。

在进一步的研究中，他确立了组蛋白磷酸化和乙酰化之间的协同作用，并且详细阐述了“组蛋白密码假说”，目前这一理论是表观遗传学研究领域最受推崇的理论之一。

有趣的是，共同获得基础医学研究奖的两位教授之间，互相“打击”又互相“成就”。

Grunstein教授表示，虽然由于蛋白质测序技术条件的制约，自己的团队没有从酵母中分离出组蛋白乙酰转移酶，但之后Allis教授发现了组蛋白乙酰转移酶这是非常令人惊喜且有意义的。

在接受cell的采访时Allis教授说到，在自己的研究遇到瓶颈时，Grunstein教授已经转向在酵母中来研究组蛋白和染色质的问题，研究发现，组蛋白H4的末端氨基酸是否发生修饰对于酵母来说并不重要。

这对Allis教授的研究造成了巨大的“打击”。这个结论使Allis教授对团队一直以来的核心研究目标-组蛋白乙酰化的相关酶及功能产生了动摇。

还好Allis教授并没有选择放弃，在之后的工作中取得了突破，证明组蛋白及其乙酰化不仅仅是真核基因组的被动包装，组蛋白修饰积极参与了到基因调控中。

Allis教授还表示，组蛋白修饰酶的发现为调节组蛋白修饰提供了可能，这为科学界以及医学界提供了新的手段，以调节之前“不可挽回”的基因转录过程。

目前，在癌症基因组测序计划的推动下，相当广泛的组蛋白修饰和染色质重塑活性已被证明是几种人类癌症的有效药物靶点，解读这些靶点的作用方式为我们预防和治疗肿瘤的发生提供了非常有效的策略。

2018年9月11日拉斯克奖公布了获奖者名单，来自制药公司阿斯利康的约翰·格伦教授（John B. Glen）获得了拉斯克临床医学奖，以表彰他发现了异丙酚。

异丙酚是目前被全世界外科手术普遍应用的麻醉剂，因其呈乳白色，外观酷似牛奶，而常被麻醉医生及外科医生称为“小牛奶”。

而其在静脉全身麻醉的诱导和维持过程中具有起效快，持续时间短，苏醒迅速而平稳，不良反应少等特点。

2016年，世界卫生组织（WHO）认为异丙酚是一种“基本药物”，在发布该决定时，全球已有超过1.9亿人使用过这种药物。

约翰·格伦教授曾是格拉斯哥大学兽医学院的一名老师，教授动物麻醉课程。

20世纪70年代，他加入了英国帝国化学工业公司（后被阿斯利康制药公司收购），并且开始筛选候选麻醉药。

彼时，硫喷托钠是一种被广泛使用的短效全身麻醉剂，但是使用者的恢复速度相对较慢，并且麻醉病人苏醒后依然感觉昏昏沉沉。

因此格伦博士希望能够找到一种快速起效，且安全复苏的麻醉药物。

格伦博士和他的同事在实验室中测试了5000余种已有化合物，才最终选择了异丙酚。临床中使用异丙酚的患者在苏醒后头脑清楚，并能够迅速康复回家，使得日间手术成为了可能，从而节省了大量的医疗开支。

格伦博士发现异丙酚可以作为理想的麻醉药物后，还致力于异丙酚在临床应用的推广。格伦博士和他的合作者通过无数次试验，最终证实了这种麻醉药的安全性和有效性。

为了使麻醉过程更加可控，格伦博士和同事致力于靶控输注系统（Target Controlled Infusion，TCI）在麻醉过程中的推广使用。

TCI是指输注静脉麻醉药时，应用药代动力学和药效动力学原理，通过调节目标或靶位（血浆或效应室）的药物浓度来控制或维持适当的麻醉深度，来调节麻醉深浅的一种静脉给药方法。

同时格伦博士参与了阿斯利康公司推出的商业化“Diprifusor”TCI 系统的效果评价。

“Diprifusor”TCI系统采用“Marsh”模型的药代动力学参数，既可用于椎管内麻醉病人的清醒性镇静，又可用于全凭静脉麻醉的诱导和维持。

而在仪器操作方面，仅需要麻醉医生输入病人的体重、年龄和所需的血药浓度（靶浓度μg/ml）就能够达到病人所需的麻醉深度，易于操作的同时更加安全可控。

格伦博士多次在麻醉学专业杂志ANAESTHESIA和BRITISH JOURNAL OF ANAESTHESIA中发文阐述异丙酚的药代动力学模型。

2016年格伦博士在ANAESTHESIA发表研究性论文，揭示了靶浓度，平衡速率常数（ke0）和药代动力学模型对效应部位靶控输注的异丙酚初始浓度的影响。

对效应部位进行靶控输注的最大优点是可以通过提高异丙酚的初始浓度来加速诱导麻醉过程，但是异丙酚的剂量受多方面的影响，格伦博士在计算机模拟系统的帮助下，分析了异丙酚的三个药代动力学模型，为异丙酚的初始剂量提供了一个范围。

格伦博士的发现和研究使全球超1亿人受益，大大提高了临床手术的麻醉效果和安全性。

今年的拉斯克医学特别成就奖授予来自耶鲁大学的Joan Argetsinger Steitz。旨在表彰她四十年科研生涯以来，尤其是在RNA研究中的开拓性发现、以及对年轻科学家的慷慨帮助和对女性科学家的大力支持。

Joan Elaine Argetsinger Steitz是耶鲁大学分子生物物理学和生物化学的斯特林教席教授（耶鲁大学最高学术等级称号），美国科学院、哲学院、人文与科学学院院士。丈夫是2009年诺贝尔化学奖获得者耶鲁大学斯特林教席教授Thomas Steitz。

Joan Elaine Argetsinger Steitz于1963年安提阿学院获得化学学士学位，随后励志要成为女科学家的Steitz拒绝了哈佛医学院，转而在哈佛大学攻读生物化学与分子生物学。Steitz作为实验室第一个女研究生跟随1953年诺贝尔奖获得者James Dewey Watson研究噬菌体RNA。在完成剑桥大学医学研究委员会分子生物学实验室博士后研究之后，Steitz于1970年加入耶鲁大学工作。

在RNA研究中的开拓性成果：

Joan Argetsinger Steitz发现了一种小核核糖核蛋白（snRNPs），snRNP是一种特定的短长度的RNA，大约150个核苷酸长。这种RNA影响着基因剪切，而这一步对基因表达至关重要。此外，Steitz还发现核仁小RNA（snRNAs）粒子参与了一小部分mRNA剪接反应。通过分析snoRNPs基因的遗传位置，最终证明这种惰性内含子不是“ 垃圾DNA”。 这些研究解释了一个问题，人类只有果蝇基因的两倍。我们之所以能摆脱基因如此少的束缚，是因为当人体拥有这些毫无意义的片段时，可以用不同的方式将它们拼接出来。有时，由于这种剪接过程，可以去掉一些东西，然后添加一些东西，这样每个基因都有稍微不同的蛋白质产物，可以做稍微不同的事情。这样它增加了人类每个基因的信息含量。

为女性科学家和年轻科学家发声：

Steitz出任多所大学、研究所和基金资助机构的专家审查小组和咨询委员会的成员，坚持不断地培养和指导年轻科学家加入，并且努力为女性科学家发声。Steitz指导了200多名学生和博士后研究员，她认为完全独立研究的学生和博士后应被允许独立发表论文。在来自她的实验室发表的360篇论文中，有60篇没有将她的名字列入作者名单；她领导简·科芬儿童基金会已经有12年之久（1991-2002），用于支持博士后以及年轻科学家开展研究；在2005年，她合作撰写了一份极具影响力的美国科学院报告《Beyond Bias andBarriers》，以此来倡导消除女性科学歧视与障碍。在她的研究生涯激励了无数的女性科研工作者。