阿斯利康科学家告诉你这两年进行临床试验的小分子是如何炼成的

“做创新药”估计是每个药学工作者的初心与使命。创新药从最初发现到通过临床试验是一个非常漫长的过程。在这漫长的过程当中，一旦化学结构确定开始申报临床试验，那么从某种意义上讲这个候选药物（candidate）的命运已经大概率地不可更改。原因还是那句老话，结构决定性质。所以，如果想提高化学药物研发成功率，那么得到各种性质优异的候选药物则是至关重要。这其中就需要药物化学工作者的不懈努力，把一个简单的苗头分子（hit）经过多维结构优化改造成满足临床试验要求的候选药物。这样看来总结“hit-to-candidate”案例对诸位药物化学工作者就具有着弥足珍贵的借鉴意义。前不久，阿斯利康制药（AstraZeneca）的科学家Dean G. Brown和Jonas Boström总结了2016-2017年发表在美国药物化学杂志《Journal of Medicinal Chemistry》上的66个案例，比较了hit和candidate的化学结构，分析了相应的靶点规律、疾病领域以及理化性质变化。本人就为大家在冗长的文字中挑出干货分享给大家。

没有什么比化学结构更能引起我们的兴趣。一言不合就上图。 66个“hit-to-candidate”案例全部信息都在这。

图片来源：J. Med.Chem.

这66个案例中，先导化合物的产生主要来自以下6种策略，已知化合物；随机筛选；基于结构的药物设计（SBDD）；已知靶点直接筛选；片段筛选（Fragment Screen）；DNA编码数据库（DEL）。这其中各种策略所占比例如下图。

图片来源：J. Med.Chem.

这66个案例中对应的治疗靶点和疾病领域中不难发现，激酶抑制剂和肿瘤领域依然高居榜首。

图片来源：J. Med.Chem.

各位药物化学工作者想必更关心从hit到candidate优化过程中分子理化性质发生了怎样的变化，比如clogP，clogD，MoleculeWeight（MW），Rotate Bonds（RotBds）这些基本理化参数。一组图就可以简单明了地回答这个问题。

图片来源：J. Med.Chem.

除了上述图表数据格外醒目外，还有一些非图表化的数据也值得各位注意。比如，在这66个案例当中，三分之二（43/65）的案例都在苗头化合物中引入了含氮杂环；三分之一（20/65）的案例在结构优化过程中加入了至少一个氟原子；极性表面增加；氢键受体数平均增加两个；氢键供体数和sp3杂化片段数目则不变。

俗话说得好，以史为鉴可以知兴替。参考前人的结构优化案例总能给我们的工作一些启示。比如，就本人所从事过的一些项目来说，确实有几个项目在引入氟原子后化合物活性明显增强，引入氮杂环后理化性质的改变提高了活性或生物利用度。对上面某个案例感兴趣的同学可以去下载本文下面的参考文献，在里面按图索骥总能找到一款你想要的结构优化策略。希望上面的这堆结构和数据能够帮助各位药物化学工作者开发出更多优秀的分子，毕竟发文章的套路千篇一律，上临床的分子万里挑一。