让人们永葆青春的药物新管线

令秦皇汉武也很烦恼的事情在今天或者不久的将来或将实现。几千年来令方士着迷却从未实现的梦想在今日或许成真。

长寿是人类不懈追求的，目前已有药物进入临床试验，在未来几年极有可能上市的。资本市场也很看重抗衰老药物的研发，有大笔资金投资到该领域，各大制药公司纷纷转向抗衰老药物，创业公司也迅速成长，如Unity Biotechnology、resTORbio、CohBar等已有管线药物进入临床试验。美国生物技术公司resTORbio于2016年成立，专注于人类抗衰老药物研发，目前已有两款抗衰老mTORC1抑制剂处于临床试验中，Unity Biotechnology公司成立于2011年，也有两款药物处于临床I期。CohBar公司成立于2007年，已有一款药物处于临床I期。

已进入临床的抗衰老药物一览表（数据来源：nature review drug discovery）

通过短寿命动物模型研究，有超过2000种基因对机体寿命有影响，每种基因与它联系的通路调节着生物体，进而影响生物体的寿命。例如，低水平的IGF信号传导会导致与寿命相关的疾病，如癌症、自身免疫病、阿尔兹海默病等，寿命的基因调节涉及面很广，包括人类营养、药品、日用化妆品都可能会影响到基因的表达、调节。已经鉴定出数百种调节衰老寿命的基因，大部分参与常见的信号传导途径，如胰岛素信号传导、自噬、氧化磷酸化和TOR信号传导都会涉及寿命的调节。并且延长寿命途径往往是进化上保守的，破坏胰岛素IGF1途径，可以延长酵母、蠕虫、苍蝇和小鼠的寿命，IGF1R突变也与人类长寿有关。因此，进化上保守基因的信号通路是药物发现的重要目标。

最鲜明的例子是SIRT1（白藜芦醇的靶点）与TOR（雷帕霉素靶点）。TOR被抑制后，无论酵母还是哺乳动物，它们的寿命都延长了。之后，人们做了临床试验，但是却出现了意外，Novartis公司发现，雷帕霉素会提高老年志愿者的免疫功能，进而出现严重的副作用。于是，研究人员合成它的类似物，命名为“Rapalogs”， 2017年，Novartis将这项工作转交给resTORbio。其他生物公司也推出了TOR抑制剂，如Mount Tam Biotechnologies公司的rapalog TAM-01。

然而，白藜芦醇却没有像雷帕霉素那么好运，2008年葛兰素史克公司（GSK）花费7.2亿美元购买了研究白藜芦醇的公司Sirtris，然而实验结果却令GSK大失所望，白藜芦醇不能延长小鼠研究的寿命，之后这项研究被逐渐关闭。

比较重要的调节寿命的信号通路示意图（来源：参考资料3）

提到衰老的研究，不得不提端粒，它是一种染色质末端的蛋白质。在小鼠试验中，它随着细胞的分裂、年龄的增长而缩短。端粒酶可以调控端粒的长度，过度表达端粒酶则使24%的小鼠寿命高于平均值，且不会造成癌症的发生，这也是一直支撑着研发活化端粒酶疗法的实验依据。

端粒与染色质（红色部分为端粒）

此外，Everon Biosciences公司发现，表达p16Ink4a的大部分细胞是衰老相关巨噬细胞（SAMs），可以有效清除体内已衰老细胞。他们随即研究SAMolytic因子，以期改变人体衰老状态。而Siwa Therapeutics公司则专注于衰老细胞标志物的研究，识别并清除衰老细胞。有些公司相信蛋白质稳态的观点，Proteostasis Therapeutics公司专注于开发控制蛋白质在体内平衡的药物，旨在针对遗传和退行性疾病的治疗，但他们开发的第一个候选药物RT001，已在临床试验中失败。而Cohbar公司的线粒体MOTS-c肽的类似物已开始进行临床I期试验。

二甲双胍是治疗2型糖尿病的药物，该药减少肝糖原的产生与胰岛素敏感性的增加。近年来的临床前数据显示，它可以使线虫寿命提高57%，使小鼠寿命提高6%，大鼠寿命提高2%。它的作用机理包括减少DNA损伤、细胞衰老与线粒体氧化。虽然二甲双胍不像其他化合物那样有非常明显的效果，但是从临床数据来看，他至少是很安全的一个药，二甲双胍极有可能被FDA批准用于抗衰老的使用。

人体衰老后，不可避免地发生免疫功能下降的状况，resTORbio公司专注于mTOR信号通路的研究，前面已经提到TOR抑制剂影响寿命，这是一种调节衰老的进化保守途径，并且提高人体免疫反应。该公司重点研发RTB101，一种可以口服的mTORC1抑制剂，单独使用或者联合其他mTOR抑制剂，可以有效改善老年人免疫功能，减少老年人呼吸道感染等疾病的发生率。今年7月，临床试验IIb期结果显示，652名老年志愿者的呼吸道感染率下降了30%。

在19世纪后期， Weismann认为细胞可能具有有限的分裂潜力，在20世纪60年代，LeonardHayflick发现许多细胞在分裂50次后便失去了分裂的能力。根据这一理论，选择性地杀死已经停止分裂的衰老细胞将会延长生物体寿命。Unity Biotechnology公司致力于开发选择性清除衰老细胞的疗法，重点为骨关节炎、眼科与肺部感染提供局部治疗。UBX0101是骨关节炎治疗药物，目前处在临床I期试验中，研究表明UBX0101通过阻断MDM2和p53之间的抗细胞凋亡相互作用，而诱导衰老细胞凋亡。UBX1967主要用于眼科疾病，包括糖尿病视网膜病变、青光眼与老年黄斑变性。

Cohbar公司主要专注于与年龄有关的体内代谢紊乱。其代表药物CB4211已经进行I期临床试验。CB4211是一种新型的MOTS-c类似物，于2012年发现的天然线粒体多肽。MOTS-c在代谢调节中起着重要作用，有促进代谢稳态并减少肥胖和胰岛素抵抗的作用。在临床前研究中，CB4211已显示出治疗NASH（脂肪性肝炎）的显着治疗潜力，改善甘油三酯水平，对NAFLD（非酒精性脂肪肝）和NASH相关的肝酶标记物和肥胖症具有有利影响，与市场在售的减肥药相比，它具有更强地减肥效果。

虽然我们已经知道有超过2000种基因有寿命调节作用，有超过400种化合物对模式生物的寿命有延长，但是人类并非是线虫或小鼠，也许在动物身上发生奇迹的药物在人体内却是一堆“垃圾”。虽然我们有先进的药理实验技术，但是大部分药物在人体内的重现性却很差。衰老的观察时间比较长，而临床所需资金随着时间的积累而增加，每一项都制约抗衰老药物的发展。可喜的是，新技术的出现为药物研发的成功减少了障碍，随着首类药物的临床试验的开展，将为后来药物的研发提供宝贵的经验。