多管齐下克服肿瘤多药耐药性

多药耐药（multidrug resistance, MDR）是指肿瘤细胞对接触的一种化疗药物产生耐药的同时，对其它未接触过的、结构和作用机制各不相同的药物也产生交叉耐药的现象。药泵蛋白ABCG₂被认为是限制多种化疗药物在肿瘤细胞内聚集的重要机制之一，与MDR有关。据统计，超过90%的化疗患者都会产生自发或获得性耐药，是导致化疗失败的一个主要原因。因此， 肿瘤多药耐药是攻克癌症面临的一项重大挑战。

光动力治疗（photodynamic therapy, PDT）利用光激发卟啉等光敏剂产生活性氧杀死肿瘤细胞。与手术、化疗和放疗等肿瘤治疗手段相比，PDT具有创伤小、毒性小、恢复快、可保护容貌等很多优点。而且，还可利用光动力荧光诊断检测早期癌或癌前病变，具有无创、快速、客观等特点。但是，单一的光动力治疗后，肿瘤容易复发。

近期，北京大学工学院生物医学工程系的戴志飞教授和北京大学第三医院合作，设计合成了两亲性卟啉脂质与喜树碱-氟脲苷药物共轭体，并直接以之为成膜材料包埋全氟丙烷，制备了具有超高载药量的卟啉/喜树碱-氟脲苷（Porphyrin/Camptothecin-Fluoroxyuridine, PCF）微泡。卟啉、喜树碱和氟脲苷三种药物的总载药量为39%，大大超过常规微泡的载药量（通常小于1%）。在设计合成卟啉脂质分子时运用了一个技巧，用两条脂肪长链将每个卟啉基团隔开，从根本上阻止卟啉基团的聚集，避免因聚集所产生的自淬灭效应，导致光敏剂的荧光和单线态氧的量子产率增加，从而显著提高光动力荧光成像（诊断）与治疗效果。

更重要的是，该PCF微泡可作为超声造影剂显著增强超声成像的效果，而常规微泡载药后的超声造影效果显著下降。因此，可以利用超声造影成像来示踪PCF微泡在体内的分布。当PCF微泡到达肿瘤部位后，通过超声靶向微泡爆破（Ultrasound-Targeted Microbubble Destruction, UTMD）将PCF微泡原位转化为PCF纳米粒子。UTMD产生的声孔效应使肿瘤组织的血管壁和肿瘤细胞膜的通透性显著提高，从而使更多的PCF纳米粒子进入肿瘤细胞。研究发现，PCF微泡与UTMD联合使喜树碱-氟脲苷化疗药物和卟啉光敏剂在肿瘤部位的富集量提高5倍以上，同时减少了在正常组织中的富集。

由于PCF纳米粒子能发出很强的荧光，故可利用荧光成像引导激光准确照射肿瘤组织，实施精准PDT。结直肠癌小鼠模型体内治疗实验显示，PCF微泡静脉给药后，利用超声和激光照射，肿瘤生长抑制率可以达到90%以上，并且没有产生明显的毒副作用。利用超声靶向爆破PCF微泡使其原位转化为纳米粒子，实施喜树碱与氟脲苷的联合化疗，协同PDT，多管齐下对抗肿瘤，具有微创、安全、高效等优点。除了结直肠癌外，这种新型的肿瘤联合治疗策略也可用于前列腺癌、乳腺癌等多种癌症的治疗，具有很好的临床转化应用前景。