降压药里的致癌物到底是怎么来的？

最近这一段时间国内医药圈真是不太平。先是7月初浙江华海药业生产的缬沙坦（valsartan）原料药检出微量致癌物N,N-二甲基亚硝胺（也称为N-亚硝基二甲胺或N-二甲基亚硝胺，英文缩写NDMA），^[1]随后又是长春长生疫苗生产记录造假，疫苗效价不合格，可谓一波未平一波又起。疫苗的事没什么好谈的，生产记录造假，送检样品随意替换，效价不合格，停产收回GMP证书一点都不过分，依法制裁那是必须的。本君今天要谈的是降压药物缬沙坦中发现的致癌物NDMA，这东西到底是怎么出现在原料药中的。需要提前说明的是，以下内容纯属本君依据能公开获取到的信息进行的推测，如有雷同，就不知道是不是巧合了。各位读者如果有不同的猜测，欢迎在评论区留言讨论。

NDMA的化学结构

公众第一次知道NDMA估计要追溯到2013年4月震惊全国的“复旦大学投毒案”，当时在被害人宿舍的饮水机中检测到就是这个东西 ^[2]。在该案中，高毒性的NDMA是人为故意投放进去的，那这次华海药业缬沙坦中检出的NDMA呢，难道也是人为投放的？根据目前公开的信息来看，人为投放的可能性极低。业内普遍猜测这是典型的原料药生成过程中引入的杂质。要想弄清楚这东西怎么来的就必须了解缬沙坦的生产工艺。本君在多个渠道对其合成工艺进行检索后发现，许多专利和学术论文均报道了该化合物各式各样的合成工艺，基本思路大同小异，本君就随便挑选一个路线给大家看个大概。

一般来说，药物杂质多是在药物合成过程中生成的副产物，其结构往往和目标药物或合成中间体类似。可这次检出的杂质NDMA的结构和目标产物或中间体都不沾边啊，问题会出在哪呢？

看来要想“破案”，单从工艺层面找线索还不够。本君注意到，在这个事件报道后的几周之内陆续有国内其他原料药生产企业发公告称自己公司的产品未检出NDMA。本君分别检索了华海药业和国内其他药企关于缬沙坦合成的中国专利。果然，真相似乎浮出水面！

首先来看2000年4月7日申请的专利《一种合成缬沙坦的改进方法》（公开号：CN1317485A）^[3]，其中明确提到缬沙坦合成工艺中四氮唑环的合成是整个工艺中的难点之一，发明人在芳香类溶剂体系内用廉价的叠氮钠代替了昂贵的叠氮三烃基锡。专利原文如下：

华海药业在2014年6月28日申请的专利《一种缬沙坦成四氮唑的改进方法》（公布号：CN104045602A）^[4]，专门对这一步工艺进行了改进，改进后的生产成本更低。专利中的权利要求如下：

大家注意看最后一行，“优选为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）”。

这两个专利中都用了叠氮钠合成四氮唑，2000年申请的那项专利优选甲苯做溶剂，而华海药业2014年申请的专利优选DMF做溶剂。给各位没学过有机化学（或是学过跟没学过一样）的读者看一下，DMF长这个样子，是不是和致癌杂质NDMA有点像？

可是DMF的化学性质非常稳定，几乎不可能是由它发生化学反应生成NDMA。本君检索了专业数据库Reaxys也没有得到一个由DMF合成NDMA的文献。于是换个思路，本君查了一下DMF的生产工艺。这东西的生产工艺也是五花八门，值得注意的是许多DMF生产工艺要以二甲胺为原料。在本君最初检索NDMA的合成时也看到了许多以二甲胺为原料的工艺，其中一种工艺就是二甲胺经亚硝酸处理得到NDMA。亚硝酸？……貌似在华海药业2014年专利中看到了它的魅影。再次翻看华海药业的专利，四氮唑合成的实施例中，“亚硝酸钠淬灭、调酸”^[4]。

一个大胆的猜测跃然纸面：假如华海药业按照他们2014年申请的专利来生产缬沙坦，假如所用的DMF溶剂混有残留的原料二甲胺，假如残留二甲胺在先“亚硝酸钠淬灭”后“调酸”的过程中生成了NDMA，假如后续的各种纯化手段都没能进一步降低NDMA的含量，那么华海药业生产的缬沙坦中检出超过限定值（0.3 ppm）的NDMA就很有可能发生。

至于华海药业是否用了他们2014年申请专利中的生产工艺，是否用了DMF溶剂，DMF溶剂中是否有二甲胺残留，后续是否生成了NDMA以及生成了多少NDMA，可能不久后就会有个官方说法。

对于坊间的各种传闻，比如华海的主动上报、全球召回等危机公关行动本君不想做更多的评述，是非曲直自有后人评。如果事实真相和本君猜测基本相同的话，那么这起事件对整个中国制药界将具有重要的意义，在某种意义上将推动药物杂质的研究。以往大家关注的杂质多集中在药物结构，而从此之后基本化工原料甚至溶剂在药物合成工艺中产生的杂质恐怕会更多受到关注与监管。

药物研究有其特殊性，一些现象的发现往往具有滞后性或不可预见性。例如“反应停（沙利度胺）”曾经帮助孕妇更舒服地走完孕程，但其致畸作用导致的“海豹儿”畸形，却给这些家庭带来无尽的痛苦。还例如，现在的“毒品之王”海洛因，在120年前却是作为拜耳药厂的标志性产品上市，当时其出色的止痛效果受到全社会的追捧，大量使用后其成瘾性才受到关注，最终在上市后十多年被各国禁止使用。这样的例子在近现代药物发展历史中并不少见，不过，也正是这一次次的药物事件，客观上推动并完善了全球的药物审评制度。

1897年拜耳医药公司为海洛因做的宣传。图片来自网络

最后再回到缬沙坦和疫苗的问题上。近期本君颇看到一些借缬沙坦和疫苗事件而臆造的关于“西药”、“疫苗”的“无用论”、“阴谋论”的言论，这些文章几乎全凭猜测，没有任何科学性和逻辑可言，利用大众的迷惑、担忧以及对现代医学和药学的不了解，大肆贩卖恐慌情绪，其心可诛！本君在此希望各位读者转告身边的高血压患者或者需要打疫苗的人群，不要因噎废食，控制血压还是得按时按量按医嘱吃药，预防狂犬病、百日咳、白喉、破伤风，只能靠打疫苗。