世界杯，第一大球类运动的盛世，向来群雄逐鹿，刀光剑影。
血脉喷张的竞技，悬念起伏的走势，成为了球迷的狂欢盛宴，伪球迷的吃瓜话题，赌球迷暴富的风口。
全民参与，上至政客明星，下到屠猪贩履市井百姓，在这项运动中都没有界限。
同时黑马四起，冷门不断，扎心频出。君不见，桑巴足球痛揍于家门，引无数球迷尽上天台；岂不看，卫冕冠军德国，折戟沉沙于首场，惹迷妹揾泪拭巾。
看比赛一周之后，诸多靶点、药物的兴衰荣辱和世界杯有很多共同之处。因此大开脑洞，特写看球说药一文。
特点：战绩辉煌
五星巴西，桑巴式足球，进攻华丽，凌厉刚猛，无坚不摧，征服了无数的球迷。不过最近两届世界杯的表现有些差强人意，缺少王者之气。
TNFα单抗在药物销售榜上可谓是风光无限，艾伯维公司的阿达木单抗、安进公司的依那西普、强生公司的英夫利昔单抗常年占据着年销售榜前五名的三位。尤其是阿达木单抗2017年年销售额高达184亿美元，延续了六连冠的伟业，同五星巴西一样让人折服。同时TNFα也是制药公司生物药研发最多的靶点。
虽然FDA目前批准了两款阿达木单抗生物类似物，安进的Amjevita(2016/9/23)和Ogivri(2017/8/25)。靠着强有力的专利保护战，AbbVie与安进达成了专利诉讼和解，推迟到2023年上市销售。专利诉讼勃林格殷格翰公司，未来几年之内，阿达木单抗依旧无药撼动。
受市场需求和价格有所下降的影响，安进公司的Enbrel(依那西普)销售额入下滑9%，加上辉瑞和Takeda,依旧达到了80.78亿美元，保持了强有的竞争。依那西普干粉剂的美国专利已于2012年到期，水溶剂型的药剂直到2023年才到期，多种生物仿制药正在开发中。2016年是它的销售顶峰，未来几年受仿制品和其他TNFα抑制剂竞争，销售额将有所下降。
英夫利昔单抗欧洲专利已经于2014年到期，它已面临生物仿制药的威胁。欧洲药物检验局2015年批准了Celltrion和Hospira的生物仿制药Remsima，受此影响， 2015年全球销售额下降了11%。不过随着美国专利于2018年到期，届时英夫利昔单抗的销售额将有一次更大的跳水。
专利到期带来仿制药的冲击、非TNFα单抗强势崛起，TNFα单抗内忧外患，疲态尽显。
原来一支独大的TNFα面临着后起之秀的不断冲击，霸主地位岌岌可危。IL-17A、IL-6、IL12和IL23单抗、JAK、PDE4抑制剂开始有了重磅炸弹的气质，朝着TOP50榜单进军。
特点：王者的诞生
作为葡萄牙的队长，C罗可谓是满足了大家对于一个足球运动员最大的期许了。我的意中人会是一个盖世英雄，他会踩着单车，上演着帽子戏法，力挽狂澜于即倒，扮演者救世主的角色。33岁的年纪，贝利、马拉多纳早已经英雄迟暮，雄风不再。C罗还能一挑十一，还能怎么吹！他也当仁不让成为了俄罗斯世界杯最为璀璨的球星了。
在药物领域，能和C罗媲美的只有PD-1抑制剂了。PD-1抑制剂，2006年开始做第一项临床试验，2014年9月正式上市，此后接连被《科学》、美国临床肿瘤学会评选为年度最大进展。
通过激活患者自身的免疫系统来抗癌，一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友能够实现临床治愈，也就是说五年不复发、不进展、长期生存，在学术医药界备受瞩目。自2014年9月以来，PD-1抑制剂先后被美国FDA正式批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定(MSI-H)的实体瘤。
以非小细胞肺癌(NSCLC)为例，FDA此前已经先后两次批准Keytruda作为NSCLC的一线疗法。分别是：1)单药(200 mg每3周1次)一线治疗PD-L1表达水平≥50%且没有EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)-(基于KEYNOTE-024数据)。
2)联合化疗(培美曲塞+卡铂)一线治疗转移性非鳞状NSCLC。(基于KEYNOTE-021数据)。
最近keynote-189，keynote-042，keynote-407的优秀数据，将会使Keytruda在NSCLC适应症上的优势更为稳固，Keytruda销售额有望在18年的Q2或者Q3季度超过Opdivo。NSCLC是肿瘤市场的必争之地，是药企巨头问鼎肿瘤的根基，MSD凭借着Keytruda的临床表现，基本上已经占据了70%的市场，一战封神，颇有C罗的风采。MSD的主要竞争对手也同样当仁不让，罗氏Tecentriq/Avastin联合化疗“三联方案”和百时美施贵宝Opdivo/Yervoy在今年美国肿瘤会议和ASCO都显示出非常不错的成绩，受批于一线NSCLC也只是时间早晚的问题。
特点：大势已去
我是梅西，我现在慌得一笔。
曾经的豪门球队，两星阿根廷，去年的亚军，没想到今年世界杯表现如此的乏力。强队如林的世界杯，梅西一个人也难以挽回球队的颓势。我们唯一能做的就是目送梅西的离开，见证王者的离场。
球员无助的眼神，球迷颓废的表情，潘帕斯雄鹰，折翼难高飞。
昔时寇，尽王侯，空弦断翎何所求。
吉利德的丙肝神话和阿根廷的衰败竟如此相像，都有着绝世英雄，都有着璀璨的战绩(Harvoni16年销售额位列第二)，衰败也是如此迅速。
吉一代索磷布韦上市一年后就突破了一百亿美元大关，前无古人。吉二代Harvoni上市一年后，因为2亿美元之差败给了现在的阿达木单抗，屈居亚军，销售额达到了138.64亿美元，风头无二两。然而成业丙肝，败也丙肝。患者的减少和高额回报导致艾伯维、默沙东和BMS的价格竞争，吉利德公司顾此失彼，丙肝市场萎缩。今年的JP摩根大会上，吉利德已经佛性看淡了，直言不讳：丙肝药市场的大局已定，不再投入资源开发丙肝新药。未来的丙肝市场基本上也将由被吉利德的两款全基因型和艾伯维的一款全基因型所占据。
特点：初出茅庐
冰岛，作为一个只有三十万的国家，你很难想象他可以打进世界杯，还在小组赛干掉了老牌强队英格兰。
宣父犹能畏后生，丈夫未可欺年少。
冰岛以其强悍的防守赢得了对手的重视、全世界的尊重，作为一个冉冉升起的新星，他还需要时间去证明自己。
CAR-T疗法通过在T细胞表面表达嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)，改变淋巴细胞的特异性和功能，从而达到杀伤肿瘤的作用。CAR-T疗法个体化治疗和在某些血液肿瘤中具有显著的疗效，预示着肿瘤治疗模式的巨大变革。
17年是CAR-T的里程碑，8月，Novartis的kymriah，第一个上市的CAR-T疗法，被FDA批准用于B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗。同年11月Kite Pharma/Gilead Sciences共和合作研发的第二款CAR-T疗法，被FDA批准用于大B细胞淋巴瘤的治疗。
由于CAR-T疗法的高灵敏度，和传统抗体药物相比，其靶向/脱靶毒性会导致更为严重的毒副作用，因此，CAR-T治疗的靶点需要寻找更为严格的肿瘤特异性抗原作为靶点。
目前CAR-T常用的靶点主要是CD19、CD20、B细胞突变因子(BCMA)、GD2、HER2等特异性抗原。批准上市的两款疗法都是CD19 CAR-T疗法。但是CAR-T疗法在扩展市场也遇到了一些不小的问题：1、CAR-T治疗还会引起一些附带损害，例如抗CD19的CAR-T细胞攻击损伤正常B细胞，甚至可导致B细胞耗竭。2、治疗实体瘤方面，目前发现的新靶点还存在有不同的缺陷。3、肿瘤的微环境有时会抑制T细胞发挥杀伤功能，联合PD-1、小分子激酶抑制剂成为了未来的潮流。4、目前CAR-T疗法使用的都是自体细胞，主要是是为了防止注入的T细胞攻击宿主或者宿主排斥T细胞疗法。但是使用自体细胞不可避免地带来生产流程上的困难和不同患者之间的疗效差异性。同种异体细胞来源或者其他途径，一方面避免免疫排斥问题，同时来降低它的高昂的成本(47.5万美元/月)，这也是推向市场上至关重要的因素。
特点：重塑改造
当韩国、沙特出线机会渺茫的时候，澳大利亚情况不太乐观的时候。日本逆流而上，成为了亚洲唯一出线的国家。
从桑巴足球拜师，结合亚洲球员的特色，日本确实走出一条独特的道路，注重传切配合，在南美欧洲面前不卑不亢。
而在新药研发中和日本队有相同的莫过于HIV领域。
HIV给药往往是鸡尾酒联合用药的方式，目前最主流的是NRTIs(核)+NNRTIs(非)，INSTI(整)+NRTIs(核)，将之前复方药物的核心成分重新改造，提高其疗效。
注：NRTIs核苷类逆转录酶抑制剂；NNRTIs非核苷类逆转录酶抑制剂；INSTI整合酶抑制剂。
HIV领域最大巨头吉利德和GSK公司的较量也集中在替诺福韦艾拉酚胺(吉利德公司的新核苷类逆转录酶抑制剂-TAF)和多替拉韦(GSK公司最引倚重的整合酶抑制剂)两张王牌对决中。
面对这主要品种Truvada市场下滑时，吉利德就及时打出了TAF这一张好牌，相较于之前上市的富马酸替诺福韦，TAF具有更优的病毒抑制效果和安全性。
TAF是TDF的前药，在剂量为TDF十分之一的情况下就能发挥类似的疗效，具有更好的血液稳定性，提高了患者的骨骼和肾脏安全性。
如果没有治愈性划时代的药物的诞生，不出意外，HIV市场将继续被吉利德的TAF的复方药物和GSK公司的多替拉韦(整合酶抑制剂)复发药物所分割。
特点：挑战旧权
法国，世界杯队伍里面平均年龄最低的国家，朝气蓬勃。同样也是球员身价总量最高的国家，实力强劲，稳稳出线，有望在这次世界杯挑战五星巴西和四星德国的霸主地位。
随着糖尿病领域上的长效胰岛素、DPP-4抑制剂市场表现的下滑，赛诺菲和默沙东统治力也不如从前。
糖尿病市场的焦点也慢慢集中于诺和诺德和礼来在GLP-1类似物的针锋相对。
2017年诺和诺德的Victoza(利拉鲁肽)拿下了35.41亿美元的成绩。礼来公司不逞多让，度拉糖肽近3年的全球销售额分别是2.49，9.26，20.30亿美元，成为礼来业绩增长的最大动力。2017年12月5日，诺和诺德对礼来公司予以回击，旗下的长效GLP-1受体激动剂Ozempic(索马鲁肽)获批上市。
索马鲁肽的降糖和减重效果“头对头”打败度拉糖肽，鉴于其降糖、减重、安全性以及心血管获益方面的出色表现，索马鲁肽也被视为最好的降糖药，有望在几年之内接替利拉鲁肽在GLP-1市场上的霸主地位，和礼来的度拉糖肽共同成为糖尿病市场的霸主。
特点：新老交替
德国，卫冕冠军，日耳曼的战车上演过无数的传奇，没想到首战就饮恨败北，还好第二场加时绝杀，避免了首轮游的尴尬。
整体流畅，水银泻地的配合进攻，俊俏的脸庞，颜值球技的完美俘获了无数的真球迷和伪球迷。不过往往也因为他的过往而傲慢起来，后卫前倾，容易被反守反击。
这届的德国，新老交替，没有那个历史进球最多的克洛泽，实力上有所下滑。足球的兴衰和专利的到期相似，不信抬头看，试问苍天绕过十二！一代人的落寞和一个神药的下滑，都是不可避免。
辉瑞公司的阿托伐他汀消解了中年的油腻，成为了降血脂的代名词。
随着阿斯利康的瑞舒伐他汀专利到期后，他汀市场上的神奇也戛然而止。降血脂市场上PCSK9单抗自15年上市后，因其降血脂的良好效果备受瞩目，有望延续他汀药物的传奇。14000美元/年的高定价导致市场的冷落，为了要打破这个僵局，PCSK9抑制剂除了能够降低LDL-C之外，还必须证明自己相比低成本的他汀类药物具有很明确的心血管获益。为此，安进和赛诺菲/再生元都开展了长期心血管结局研究。
安进Repatha是目前唯一一个被证明具有降低心血管病患者心脏病发作、卒中、冠脉重建术风险的PCSK9单抗。赛诺菲/再生元的Praluent也不逞多让，成为首个证明可以降低全因死亡风险的PCSK9单抗。基于市场上庞大的患者数目，赛诺菲率先大幅度降价，希望能够延续往日他汀的辉煌。
特点：扑朔迷离
正如网上的段子所说的，日本队学习巴西，最后成功冲进世界杯，并成为常客，而中国队学习意大利，最后成功的把意大利带出世界杯。
虽然这个锅背得有点牵强，不过确实中国就像是一个百慕大三角一样，名帅换了一批，改革也喊了无数次，依旧还是原地踏步。
他强任他强，防守靠眼神；他横由他横，反正难出线。
伦敦阿尔兹海默症协会2013年报告称，全球患有阿尔兹海默氏症的人数为3500万人，到2050年将增长至1.15亿人。目前科学家们还未明确阿尔兹海默症的致病机理。现在医生只能使用少数药物来减轻患者的病症，至今为止还没有有效药物能治愈该疾病。
针对于β-淀粉样蛋白累积、Tau蛋白过度磷酸化成为了各大药企研发的主流。伴随着16年礼来和17年默沙东大规模三期临床的失败，阿尔兹海默症的成因越来越显得扑朔迷离。但近几年也有文献报道说，β淀粉样蛋白是身体为了保护大脑免受细菌寄生虫的攻击的抗菌肽，可以有效防止线虫、小鼠和人类神经元组织感染真菌和细菌。这些蛋白把细菌寄生虫们交联在一起，然后让免疫系统对它们进行降解。
β淀粉样蛋白是防止脑部细菌感染的结果，而不是阿尔兹海默病的起因。最近朋友圈一篇疯传的文章，来自于《细胞》出版社旗下《Neuron》期刊上的一项研究，用大数据的方法，向我们揭示了一个不可思议的潜在致病原因——病毒感染。
虽然这些假说在逻辑上都能自洽，不过都没有带来真正意义的成果。阿尔兹海默症依旧像困恼在科研工作者的一团乌云，随时化作倾盆大雨席卷而至，未来还是任重道远！
参考文献：
1.Kumar D K V, Choi SH, Washicosky K J, et al. Amyloid-β peptide protects against microbialinfection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease[J]. Science translationalmedicine, 2016, 8(340): 340ra72-340ra72.
2.Evaluate PharmaWorld Preview 2018, Outlook to 2024
3.A Common Virus MayPlay Role in Alzheimer’s Disease, Study Finds
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