实用有机合成工艺研发-路线选择

路线和实际的选择一般以现有路线、化学工作者在工作中熟悉的试剂，以及试剂获得的难易程度为基础。应急路线可以用到高价试剂，并且主要考虑短期使用合适量的特殊试剂。为了及时提供原料而不考虑费用和质量的时候，中间体可以通过外包来订制合成。

在研究过程中，如果要使用高价的起始原料、试剂及较长的研发时间，需要有足够的信心确定反应成功。研究人员会用很长时间专门研究一个用于小量反应的相对苛刻的反应条件，例如，使用点式反应条件，微小的变化就会导致产品收率和质量上的急剧下降；若目标只是短时间内提供足量的关键原料，这样的条件还是可以接受的。

设备的可用性会影响路线的选择。例如，如果氢化设备不能满足放大的要求，最好选择一条不需要氢解脱保护的路线。

最佳路线的开发通常需要相当长的时间。这种路线的总体情况应包含以下内容。

通常在中试车间试产后，才确定放大生产路线。放大的目的之一是开发和验证可靠和普适的工艺。一个可靠的工艺被理解为不需要解决意外问题就能够重复生产出相同质量和产率的产品的工艺过程。在一个可靠的工艺中，关键参数已经确定，合理的范围可能相对较窄。平顶型的条件是首选，即使偏离最佳条件，收率和质量也不会受到太大影响。工艺参数包括投料量、加料时间、反应时间、温度、不足量或者过量的化学品，反应和后处理过程的pH、延长处理过程、中断处理过程等。一个普适的或全面的工艺，能够在一个相对较宽的操作范围下，提供预期质量和收率的产品。工艺过程掌握得越好，技术灵活性就越高。

在中试车间或者生产设备中，为了精细控制工艺过程，可以进行监控。点式条件的工艺如果被采用，必须加以控制。例如，在pH大于或小于5.3的条件下重结晶，3-羟基-4-甲氧基嘧啶的收率会急剧降低，这可能和其两性的本质有关。因此放大时严格控制分离条件，收率才会重现。

通常，路线的选择要考虑使用现有放大设备，这是因为购买和安装新设备（和车间）的花费相当大。只有在详细的成本分析之后才会批准购买专用设备。例如需要光解、超声波分解、电化学、特殊重结晶、非均相反应混合、需严格控制温度的、剧烈放热的和极端快速淬灭的放大反应都需要特殊设备。

为了避免以来单一供应商，应该确保关键试剂、起始原料和中间体有多个来源或供应商。价格、质量、可靠供应是至关重要的参数。

原料的价格部分取决于市场需求。例如，三苯基膦是一个广泛应用的实际，比其副产品三苯氧膦便宜得多，因为三苯氧膦具有较低的合成价值。用于合成卡托普利的原料价格随着卡托普利的年销售额达到15亿美元而下降。如果工艺研发最适合当的、廉价的起始原料开始，这种药的总研发成本将显著减少。

为了减少生产周期，关键中间体可以外包给供应商。为了完成关键的生产任务，外包原料的可靠供应至关重要。一般要求原料在使用前几周到达，公司就可以避免安排很仓促的生产计划。当产品需求上升，公司可以限定若干个供应商以确保关键中间体的连续供应。

当一个合成路线包含汇聚式子路线，合成产物所需要的中间体的总量急剧下降。如图：

R.W.Johnson的工作者合成的八肽3有四个理论上的组装路线化合物3的合成从氨基酸单元的C端通过延展链进行，这事一个非传统的方法。如图显示

当子路线在靠近合成路线末端汇聚，所需要合成的中间体的总量明显减少。例如，单步收率75%-80%，一条线性路线需要自备比末端汇聚路线多50%（质量分数）的中间体。进一步研究发现，路线3中需要合成的中间体总量和线性路线本来是一样的。用非线性方式去实施八肽的合成，每个汇聚路线需要一个额外的步骤，这样就增加了合成的中间体的数量。因为氨基酸具有多个官能团，额外的一步是必要的。线性路线中，每个子单元不具备多重反应性，因此不需要增加选择性反应的步骤，大大地减少了所需中间体总量。

汇聚路线的缺点可能包括需要制备和分析一个附加的中间体。

把汇聚纳入合成路线中具有一些优势。第一，中间体总量减少，需要的试剂和起始原料减少，成本降低。第二，只需要更小的反应釜，而使用小反应釜又增加了灵活性。如果使用更大的设备，需要的批次减少，这就允许设备和人员用于其他途径。第三，直线式延长合成中，中后期中间体的成本变得更高，引入汇聚式合成路线降低了中间体的成本和放大差错带来的责任。

分离总监提具有潜在的缺点。分离一般会增加成本并且导致有价值的原料的损失。在放大生产中，分离中间体和API需要50%的人工时间和大约75%设备支出。必需的附加操作增加了操作工暴露在药理活性原料的机会，也增加了污染和损失有价值原料的机会。中间体的分离可以确保关键的纯化或遵守向FDA或其他监管机构提交的协议。

分离可通过压缩而避免。压缩，也被称为串联或通过程，是指产品不经过分离直接投入下一步的工艺。不适当的压缩会增加从后续步骤中分离出醇产品的难度，但适当的压缩会大大增加总收率。

基团保护所用试剂和上保护、去保护增加的步骤增加了生产的成本。原子经济性的最大化，例如“起始原料的原子进入产物中的数目最大化”是使起始原料花费、能耗、废弃物处理最小化最重要的考虑因素。对于经济有效的路线，花相当大的经历减少保护基的数目是必须的。

当必须使用保护基时，制造商应该注意选择单位摩尔最小成本的保护基，并且要考虑保护和去保护的成本。而尽量减小保护基的体积是常常被忽视的问题：大的保护基在反应釜中占据更大的体积，从而减少了组装成新化合物骨架的可能性。例如，只要其他方面（如中间体结晶、易于脱保护和消除并发的副反应）都是有利的，就应该考虑使用乙酰保护基团，而不是9-芴甲羰基（Fmoc）

为了减少操作的次数，最好是能够重新设计一条路线，用不同的其实原料经过更少步骤得到产品。另一种方法是能够一步反应进行多个合成转化。例如，三个“双反应”用于合成benzazeine7：腈和恶唑的水解、酰胺和酯/内脂的还原和环化-去甲基化。这样的“双反应”节约了大量的操作时间和放大反应的开支。

    处于适当氧化态的中间体有利于合成路线的建立，相反，调整氧化态水平将引起不必要的时间和金钱上的浪费。氧化还原步骤的处理负担比其他步骤更大。包括使用NaBH4和其他氢化物在内的还原反应，在反应中和后处理时会使用或产生氢气。无论何时，氢气的存在都有潜在的燃烧和爆炸风险，这就需要高压反应釜和特殊设计的装配防暴墙的反应釜，安装氢化釜这样特殊设备的高费用使得工艺过程可用场所的数量收到限制，从而限制了生产能力。氧化剂通常具有高活性和腐蚀性，需要特殊处理。使用金属氧化剂，处理三废的费用使产品的成本显著增加。但是为了达到最佳的产量，必须调整氧化态。

    拆分对映体原料最多只能得到投入质量的50%，剩余原料则必须转换为产品或弃置。如果只有一个手性中心存在，不需要的对应异构体可以通过外消旋化，期望得到的对应异构体可以通过拆分分离得到。然而，如果存在多个手性中心，通常不能通过其他异构体的消旋化和对所需异构体的回收得到所需异构体。

    充分利用研发过程中的意外发现能够开发出经济有效的工艺。例如，发生在大位阻位点的慢反应可不适用保护基。若反应的副产物可通过油状物析出，那么可将其以液体形式分离出来。若副产物可析出晶体，则可通过过滤出去，通过这些预处理，可得到高收率的产品。

    重排是高度控制地形成小分子的立体化学和区域选择性关键化学方法。据报道，13的硅-克莱森重排用来合成一个关键的、手性维生素E中间体。

    随着时间的推移，大量的工艺研发工作可能会产生多条不同路线。通常这些路线在末端中间体或者后期的关键中间体回合起来。如果一个候选药物已经提交给FDA或其他监管机构，候选药物以及其末端中间体的表征是首要的。这些表征包括长达数月的大量稳定性研究和详细分析。如果制备药物的反应条件不同于先前报给FDA的，那就必须反复做大量的稳定性试验以确认其质量等于或好于已申报路线所制备的原料药。如果新反应生成的中间体是已申报工艺的一部分，那么申报变得简单。然后，需要证实新工艺生产出的中间体质量更好，并且合成末端中间体过程中产生的任何杂质都不会对药物的质量产生负面影响。

    专利允许指定的公司在指定的时期内，垄断性的销售其研发的产品而从中获利；此期限依照专利申请国家规定的不同而不同。化学专利承认物质的组成和工艺过程。物质成分专利一般在化合物研发的前期申报。如果制备大量的药物的路线明显不同于物质成分专利中所描述的路线，或者如果优化路线中有部分新的中间体或盐形式，可以考虑申报一个工艺专利。开发最优工艺需要多年的时间，为了避免帮助竞争对手，一些公司从不透露制备有价值API的最优工艺，也很少透露一些重要细节。即便如此，专利中提供的细节，很可能对开发类似化合物的工艺有用。

    环境友好型化学正变得具有经济性（或者至少替代品正标的昂贵）。许多倡议的驱动力是环境保护署实施的法律。

Sheldon提出了“E因素”的概念，它用三废/产品的重量比评估环境可接受性。三废的数量可以转化的无机盐来计算。到目前为止，制药、精细化工行业中的E因素是最高的。人们可能认为，这些行业所产生的三废量较其他行业产生的少，特别是制药和精细化工产品生产过程中采用了多步骤经典的合成方法，虽然如此，数据显示还有提高的空间。

有两种方法可以减少三废。传统方法是在链末端减少三废。第二种是绿色方法，在源头减少三废，该方法中催化剂最重要。

    最佳路线的选择受到经济因素的制约。通常成本估算包括原料成本、合格质量的产品收率和每公斤产品所需中间体总量。需要考虑的其他因素还包括产能、处理成本、回收和循环使用的原辅料量、回收中间体和产品的量。人工成本、固定支出和其他开销没有包含在估算成本内：选择高产出、低消耗的工艺相对简单。

    一个经典的电子表格如图，其成本估算是通过Curtius重排制备1kg胺26的成本计算。中间体22的价格估算为200美元/kg，为了方便起见，其他原辅料的价格从Aldrich化学公司目录上获得。在四步合成中，得到每kg产品只需要合成分离3.11kg的中间体。分离中间体的值较低的原因是较少的步骤、其中一步反应的压缩、每步平均92%收率，以及中间体和产品相似的分子量，对于10-15步的合成，分离中间体总量和产品的期望比例是10:1，但该比例一般是15:1。

    成本估算可以快速显示哪类成本对产品成本的贡献大，以及需要在哪里进行优化，正己基锂、起始物料22和THF是制备1kg26成本中最贵的三个部分。购买大量原料的实际价格比按目录上的量购买要便宜。一个更便宜的能产生LDA的碱可用于替代正己基锂，但试剂成本也不总是第一位的考虑因素，选择正己基锂而不是正丁基锂，是因为副产物正己烷更容易回收，使得这个工艺更局生态效益。减少THF的使用，或者回收套用，可以大大减少总成本。

 （以上内容节选自《实用有机合成工艺研发手册》）