疫苗发展简史

在漫长的人类历史长河中，人们一直寻求摆脱各种瘟疫和疾病的方法，但通过接种疫苗来抵抗疾病只有很短暂的历史。直到20世纪，大规模人群的常规疫苗接种才逐渐被推广开来，也日益被公众们广泛知晓和接受。

通过接种疫苗，人类已经消灭了天花，脊髓灰质炎病例也减少了99%，白喉等传染病发病罕见，麻疹、新生儿破伤风等疾病的发病率显著下降。疫苗对人类健康的影响再怎么夸大都不过分，每一种新疫苗的诞生都是人类战胜一种传染病的伟大胜利！至今没有任何一种医疗措施能像疫苗一样对人类的健康产生如此重要、持久和深远的影响；也没有任何一种治疗药品能像疫苗一样以极其低廉的代价把某一种疾病从地球上消灭。

疫苗是将病原微生物(如细菌、立克次氏体、病毒等)及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。疫苗保留了病原菌刺激动物体免疫系统的特性。当人体接触到这种不具伤害力的病原菌后，免疫系统便会产生一定的保护物质，如免疫激素、活性生理物质、特殊抗体等；当人体再次接触到这种病原菌时，人体的免疫系统便会依循其原有的记忆，制造更多的保护物质来阻止病原菌的伤害。

自我们的祖先发明人痘、琴纳(Jenner)发明牛痘到今天，在这两百多年的历史进程中，疫苗的发展经历了多次革命，每次都有相应的研究成果被应用于抵御和治疗疾病，保卫人类健康。今天，疫苗的应用不仅使某些烈性传染病得到有效的控制或消灭，而且还广泛地应用于计划生育及肿瘤、自身免疫病、免疫缺陷、超敏反应等疾病的预防和治疗。无可辩驳地证明疫苗对人类健康保障、生活质量改善和社会发展做出了巨大贡献。

疫苗萌芽期

天花是一种烈性传染病，一旦与患者接触，几乎都被传染，且死亡率极高，但两种人对天花有抵抗力：一是从天花中康复的人，二是护理过天花病人的人。我们祖先在这种现象的启发下，开创了用人痘接种预防天花的方法。该法是将沾有疤浆患者的衣服给正常儿童穿戴，或将天花愈合后的局部痴皮研磨成细粉，经鼻使正常儿童吸入。由于接种人痘具有一定的危险性(1%左右的感染率)，所以此法未能广泛应用，但其发明对启发人类寻求预防天花的方法具有重要的意义。

18世纪后叶，英国乡村医生爱德华--琴纳(Edward Jenner)(图1)曾接诊一位发热、背痛和呕吐的挤奶女工，他意识到接种牛痘可以预防天花。为了证实这一设想，他于1796年5月14日从一名正患牛痘的挤奶女工萨拉莱默(Sarah Nelmes)身上的脓疤里取少量脓液注射至一个八岁男孩詹姆斯费普(James Phipps)臂内。六周后，男孩的牛痘反应消退，正如琴纳所说：“尽管假性天花接种小孩手臂出现类似的脓疤，除此之外几乎不可觉察。”琴纳为了证实其效果，先后多次给费普接种，但费普却安然无恙。2个月后，再接种天花患者来源的痘液，费普仅局部手臂出现疤疹，未引起全身天花。据此，琴纳于1798年出版其专著《探究》(Inqiury)，称此技术为疫苗接种(vaccination)。在琴纳的年代，人们全然不知天花是由病毒感染所致，亦不知接种牛痘使机体获得针对天花免疫力的机制。但他在实践中观察，经实验证实了种牛痘预防天花的方法，既安全又有效，是划时代的发明。

1980年，世界卫生大会正式宣布，曾使欧洲3亿人丧生，在全球残害着无数生灵，就连位尊万民之上的国王、号称“真龙天子”的皇帝们也未能幸免的天花，在全世界范围内消灭了。战胜天花是人类预防医学史上最伟大的事件之一。

图1 爱德华--琴纳(Edward Jenner)

疫苗发展1.0

这一阶段疫苗的发展归功于路易·巴斯德(Louis Pasteur)(图 2)于19世纪末在疫苗研制领域的先锋作用和卓越贡献。被誉为疫苗之父的巴斯德的伟大贡献在于：他选用免疫原性强的病原微生物经培养，用物理或化学方法将其灭活后，再经纯化制成。灭活疫苗使用的毒种一般是强毒株，但使用减毒的弱毒株也有良好的免疫原性，如用萨宾(Sabin)减毒株生产的脊髓灰质炎灭活疫苗。减毒活疫苗是采用人工定向变异的方法，或从自然界筛选出毒力高度减弱或基本无毒的活的微生物制成疫苗，并以此给人接种而达到预防传染病的目的。

图2 路易·巴斯德(LouisPasteur)

在19世纪末，科赫(Koch)发明了在固体培养基上分离细菌培养物的方法，该法为巴斯德研制疫苗奠定了基础。巴斯德首先发现细菌在人工培养基上长时间生长毒性减弱，如放置两周后的鸡霍乱弧菌，以此菌给小鸡注射后不能使鸡致病。而且重要的是：如果再用新鲜的霍乱弧菌攻击这些已注射的小鸡，它们都不会发生霍乱。巴斯德认为这是由于陈旧培养物中鸡霍乱弧菌的毒力减低，但免疫原性依然存在，因而使小鸡产生了针对霍乱弧菌的免疫力。以此理论巴斯德将炭疽杆菌在42~43℃的环境下培养两周后，制成人工减毒炭疽活疫苗。

1881年5月5日巴斯德选择24头绵羊、1头山羊和6头牛实验。用炭疽疫苗接种这些动物，间隔12天后再用炭疽疫苗二次加强免疫。5月31日对实验组和对照组采用致病的炭疽杆菌攻击，结果是：①对照组绵羊和山羊全部死亡，2头牛死亡及4头牛病情严重；②试验组仅有1头绵羊死亡。实验结果说明炭疽疫苗对动物有保护作用。自1881年减毒炭疽活疫苗第一次正式使用，到1882初，共有85000头绵羊被免疫，并获得了空前的免疫保护效果。

在炭疽疫苗、鸡霍乱疫苗获得成功后，巴斯德又开始对狂犬病疫苗进行研究。虽然狂犬病毒不能像细菌那样分离培养，但已确证引起狂犬病的病原微生物存在于患病动物的脊髓或脑组织中。因此，巴斯德选择兔脑传代，以获得减毒株，然后再制成活疫苗，并曾用这种疫苗成功地抢救了被狂犬病狗咬伤杰库麦斯特(Jacob Meister)的生命。

根据巴斯德制备疫苗原理，1891年霍乱弧菌在空气中39℃的条件下连续培养，可制成减毒活疫苗。其后，印度的临床实验结果证明霍乱活疫苗具有保护作用。 柯利(Kolle)等人于1896年将霍乱弧菌加热灭活，制备成灭活疫苗，以此疫苗于1902年在日本霍乱流行区大规模使用，其后又分别在孟加拉国、菲律宾和印度进行了临床试验，结论显示具有很好的短期保护作用。

在巴斯德光辉成就的启发下，1908年卡麦特( Calmette)和古林(Guerin)将一株牛型结核杆菌在含有胆汁的培养基上连续培养13年213代，终于在1921获得减毒的卡介苗(BCG)。最初卡介苗为口服，20世纪20年代末改为皮内注射，卡介苗在新生儿抵御粟粒性肺结核和结核性脑膜炎方面具有很好的效果。自1928年至今，卡介苗仍在全世界广泛地被用于儿童计划免疫接种，已有40多亿人接种过卡介苗。

这一阶段疫苗革命中还包括白喉、破伤风类毒素、鼠疫疫苗、伤寒疫苗和黄热病等30多种疫苗的成功研制。

疫苗发展2.0

随着分子生物技术、生物化学、遗传学和免疫学的迅速发展，疫苗研制的理论依据和技术水平不断完善和提高，一些传统经典疫苗品种又进一步改造为新的疫苗，而另一些用经典技术无法开发的疫苗则找到了解决问题的途径。因此，针对不同传染病及非传染病的亚单位疫苗、重组疫苗、核酸疫苗等新型疫苗不断问世。

亚单位疫苗：通过化学分解或有控制性的蛋白质水解方法使天然蛋白质分离，提取细菌、病毒的特殊蛋白质结构，筛选出具有免疫活性的片段制成的疫苗，称为亚单位疫苗。亚单位疫苗仅有几种主要表面蛋白质，因而能消除许多无关抗原诱发的抗体，从而减少疫苗的副反应和疫苗引起的相关疾病。

重组基因疫苗：1972年诞生于美国斯坦福大学，此后迅速在全球普及，为生命科学带来了革命性进步，当然疫苗的制备也不例外。重组基因技术的应用为疫苗研究开辟了一个全新途径。基因工程疫苗是使用DNA重组生物技术，把病原体外壳蛋白质中能诱发机体免疫应答的天然或人工合成的遗传物质定向插入细菌、酵母或哺乳动物细胞中，经表达、纯化后而制得的疫苗。在基因工程疫苗中，比较成功的是重组HepBS蛋白(乙型肝炎病毒表面抗原蛋白)乙型肝炎疫苗，具有较好的免疫效果，现全球已有包括中国在内的150余个国家将其列入计划免疫。现正在研究的重组基因工程疫苗包括卡介苗、重组疫苗、SARS疫苗、HIV疫苗、高致病性禽流感疫苗等，已获得许多可喜的进展。

我国在使用重组核酸技术上主要是乙肝疫苗的应用。“七五”期间完成对乙肝疫苗血源型向重组型的转变，并完成了重组中国仓鼠卵巢(CHO)细胞乙肝疫苗和重组痘苗乙肝疫苗的研制，在1989年引进重组酵母乙肝疫苗研制方法后使得基因重组研制方法完备并沿用至今。

疫苗发展3.0

核酸疫苗又称基因疫苗或DNA疫苗，由于核酸疫苗在作肌肉注射时不需要载体和佐剂，因而又称为裸核酸疫苗。这种疫苗通过肌肉注射，能在肌细胞中获得较持久的抗原表达，该抗原能诱导抗体产生、T细胞增殖和细胞因子释放，尤其是能诱导细胞毒性T细胞(CTL)的杀伤作用。而细胞毒性T细胞介导的特异性免疫应答在抗肿瘤、抗病毒及清除胞内寄生物感染方面起着重要作用。在众多的疫苗中核酸疫苗因其独特的优势倍受人们关注。

沃夫(Wolff)等人的意外实验结果和阿瑟(Acell)的基因传递系统为核酸疫苗的发现提供了条件。20世纪80年代末90年代初，采用表达基因产物的核酸来做基因治疗实验，未经任何处理的裸基因能在肌肉细胞表达蛋白，这种产物可在骨骼肌细胞中表达2个月之久，并能诱导机体出现免疫应答，从而掀起了核酸疫苗的研究热潮。

核酸疫苗能有效持久的诱发机体产生细胞免疫和体液免疫应答。如乙型肝炎病毒核酸疫苗，使用效果显著。核酸疫苗成本低，不需分离纯化，易操作，性质稳定，可在室温保存，甚至转染食物细胞，如将乙肝病毒核酸疫苗插入西红柿细胞基因组中，当食用西红柿的同时就接种了疫苗。由于核酸疫苗本身具有很多传统疫苗所不具备的优点，因而将被广泛用于人类或动物传染性疾病、肿瘤、自身免疫病、超敏反应和免疫缺陷等疾病的免疫预防及治疗。虽然核酸疫苗研究取得了一些可喜的成果，但在实际应用中，短期内它仍不会代替目前使用的传统疫苗。

疫苗发展4.0

1970年代以来，全球新发现的致人传染病病原体有40余种，如HIV病毒、引起人感染的高致病性禽流感H5N1病毒、SARS新冠状病毒、疯牛病朊病毒、猴痘病毒、莱姆病毒、埃博拉病毒、军团菌、O139霍乱弧菌等。目前，世界各地大约有30余种包括重组基因工程疫苗、核酸疫苗及减毒活疫苗载体疫苗等在内的HIV疫苗在进行各期临床试验；SARS病毒灭活疫苗研究取得了一些成果；人禽流感疫苗已申请进行人体试验。许多传染病尚无疫苗或仍处于临床前研究阶段。

随着免疫学研究的发展，人们希望疫苗可以在已发病个体中，通过诱导特异性的免疫应答，达到治疗疾病或防止疾病恶化的效果，这类疫苗产品便是治疗性疫苗。目前已有在研究的治疗性疫苗：

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  用于肿瘤的治疗，肿瘤疫苗的治疗作用是利用肿瘤抗原进行主动免疫，刺激肌体对肿瘤的主动特异性免疫反应，以阻止肿瘤的生长、扩散与转移；

  
  

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  用于心血管系统疾病的治疗：用疫苗干预免疫过程来防治动脉粥样硬化(AS)的发生和发展，现已取得了令人鼓舞的进展。

  
  

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  用于高血压的治疗：瑞士的Cytos生物技术公司称，从IIa期临床试验研究得到的初步结果表明，一种用于治疗高血压病的疫苗CYT006-AngQb有良好的临床开发前景。

  
  

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  用于I型糖尿病的治疗：美国FDA公布的已进入临床研究阶段的1型糖尿病疫苗已有3种。

  
  

总之新时期的疫苗研究正在如火如荼的进行，相信在不远的将来会有一些疫苗上市，为人类抵御疾病增添更多的武器弹药。

结语

人类使用疫苗预防疾病已有200多年的历史，今天人类的平均寿命和19世纪末相比延长了数十年，可见疫苗为人类筑起了一道预防疾病的绿色屏障，疫苗让千千万万人免受传染病的侵扰，疫苗成为人类健康的保护神已经是不争的事实。

上世纪末，虽然科学家已经研发出30多种安全有效的疫苗，在21世纪人类仍将面临新的挑战，社会的发展使得很多新的传染病出现，未来渴望新的疫苗可以预防如结核病、疟疾、丙型肝炎及艾滋病等20多种疾病。从1985年以来，新疫苗的发展一直都是成果贫瘠，但又好像带来了希望，总体成功的不多，疫苗真正的发展需要很多理论的成熟。

随着科技的不断发展，在全球科学家的不懈努力下能够研发出新的预防性的和治疗性的疫苗。在新的世纪里将是疫苗研究的全新时代，这个时代比过去任何时候都更加值得我们憧憬。

参考文献

[1]https://www.cnvax.com

[2]https://www.sanofipasteur.cn/vaccinepro/diseases

[3]https://www.sanofipasteur.cn/about_us/history

[4]https://www.vaccines.gov/basics/index.html

[5]简述疫苗三次革命, 寇毅,中华医史杂志.

[6]Development of Vaccines: FromDiscovery to Clinical Testing，Manmohan Singh, Indresh K.Srivastava.2011.

[7]《疫苗学(第5版)(精)》,(美)普洛特金,人民卫生出版社.2011