十年十个中国上市NCE速览

2016年CFDA颁布的《化学药品注册分类改革工作方案的公告》中将创新药定义为境内外均为上市的、含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。2017年，为鼓励创新药，国家发布了一系列利好政策，如加快审评审批、改革临床试验管理的相关政策等。本文根据新化学实体(New Chemical Entity, NCE)的来源，对2007-2017年上市的十个NCE(见表1)进行分类汇总，论述中国创新药的现状。

国内自主研发

1. 盐酸安妥沙星

盐酸安妥沙星是由上海药物研究所自主研发的一类氟喹诺酮类抗菌药。其化合物、合成及用途已获得专利权(ZL97106728.7)，转让给安徽环球药业股份有限公司。

虽然盐酸安妥沙星的结构与左氧氟沙星极其相似，仅在5-位进入氨基。但临床试验证明其综合性能优于目前市场上的同类药，尤其是安全性方面。心脏毒性和光毒性是氟喹诺酮类药物的特殊不良反应。而盐酸安妥沙星对QTc间期的影响要小于莫西沙星；且光毒性明显低于司帕沙星、洛美沙星、环丙沙星，与诺氟沙星相当，属于几乎无光毒性喹诺酮类药物。

2. 艾瑞昔布

艾瑞昔布是一种COX-2酶抑制剂，主要用于缓解骨关节炎的疼痛症状。它由中国医学科学院药物研究所与恒瑞医药联合研发的。它的设计是基于已有药物(如塞来昔布、罗非昔布)的药效团特征。一项多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照的III期临床研究证明艾瑞昔布(100mg，bid)疗效非劣于塞来昔布胶囊(200mg，qd)。

3. 盐酸埃克替尼

盐酸埃克替尼是浙江贝达药业研发的中国第一个小分子靶向抗肿瘤药物。从结构上说，与盐酸厄洛替尼非常相似，即将后者的侧链成环。盐酸厄洛替尼的化合物专利ZL96102992.7保护了大量的侧链，也提到了侧链成环，但可惜的是，仅局限于5-8元环。贝达设计了12元环，成功突破了原专利。

盐酸埃克替尼的III期临床数据证明其疗效不劣于吉非替尼；安全性方面，与药物相关的不良事件低于吉非替尼(见表2)；与同类药物的临床前数据对比如下(见表3)。

4. 艾力沙坦酯

艾力沙坦酯是上海艾力斯医药科技有限公司自主研发的国内第一个血管紧张素II受体拮抗剂。它是一个前药，在体内胃肠道吸收的过程中被酯酶水解为EXP3174。它的设计是基于约14%的氯沙坦在人体肝脏内代谢为EXP3174，后者与AT1受体结合更牢固，离解常数是母体的5倍。临床试验证明艾力沙坦酯片240mg的降压疗效不劣于氯沙坦钾50mg，未发现特别的安全性问题。该数据体现艾力沙坦酯与同类药物相比的非劣效性。

5. 吗啉硝唑

专利概况

吗啉硝唑的结构类似于已上市的硝基咪唑类药物。其化合物专利CN200310100057原属于连云港恒邦医药科技有限公司，后转让给江苏豪森药业集团有限公司。豪森后又申请了用途专利CN200510134254和对应异构体专利CN200610000073。

临床效果

吗啉硝唑是新型第三代硝基咪唑类药物。临床研究表明吗啉硝唑氯化钠注射液在治疗妇科盆腔炎症性疾病和联合外科手术治疗化脓性或坏疽性阑尾炎中疗效与奥硝唑相当，且吗啉硝唑不良反应发生率更低。

6. 甲磺酸阿帕替尼

专利概况

甲磺酸阿帕替尼属于烟酰胺结构，与已上市的VEGFR抑制剂结构差别较大，属于全新的化合物。

2002年11月27，南京凯衡科贸有限公司申请了化合物专利ZL02138671.4《具有抑制血管生成活性的六员氨基酰胺类衍生物》。2008年，该专利的专利权人变更为南京凯衡科贸有限公司和杭州容立医药科技有限公司。在该专利中，权利要求保护一类化合物及其盐。

江苏恒瑞医药股份有限公司通过成盐，解决了阿帕替尼的稳定性和生物利用度问题，从而证明甲磺酸阿帕替尼的创造性，获得盐型专利授权(CN101676267B)。该专利为ZL02138671.4的选择性发明专利，可能涉及专利问题。

临床效果

甲磺酸阿帕替尼用于治疗接受过两种系统化疗后进展或复发的晚期胃癌患者。III期临床试验结果表明阿帕替尼组的中位总生存时间为7.6个月，较安慰剂组延长2.6个月，死亡风险下降约40%。常见的不良反应为蛋白尿(47.73%)、高血压(35.23%)、手足综合症(27.84%)、白细胞减少(40.34%)、中性粒细胞减少(37.50%)。3/4级不良反应为手足综合症(8.52%)。

甲磺酸阿帕替尼虽然不是研发靠前的VEGFR抑制剂，但是全球第一个晚期胃癌标准化疗失败后被证实安全有效的VEGFR抑制剂，获得了巨大的成功，2015年和2016年的销售额分别为2.95亿和8.5亿。这种独辟蹊径的方法值得竞争对手较多的公司借鉴。

7. 西达本胺

专利概况

西达本胺是深圳微芯生物自主研发的全新分子体，其化合物专利CN03139760.3获中国授权，晶型专利获得中、美、加、澳授权。其中，化合物专利在2013.11年因缺乏创造性而被告无效。在将权利要求1中的马库什通式结构改为实施例2记载的具体化合物后，专利复审委员会作出了维持专利权有效的审查决定。

临床效果

西达本胺为苯酰胺类HDAC选择性抑制剂，主要针对第I类HDAC中的1、2、3亚型和第IIb类的10亚型，用于治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。

一项关键性II期临床试验结果表明研究者和独立审核委员会(IRC)确定的客观缓解率(ORR)分别为29.1%和27.8%，中位缓解持续时间(m-DOR)为9.9个月。

该项II期临床试验中观察到的西达本胺常见不良反应有：血液学不良反应，包括血小板计数减少(50.6%)、白细胞计数减少(39.8%)或中性粒细胞计数减少(21.7%)、血红蛋白降低(8.4%)；全身不良反应，包括乏力(9.6%)、发热(8.4%)；胃肠道不良反应，包括腹泻(8.4%)、恶心(8.4%)和呕吐(4.8%)；代谢及营养系统不良反应，包括食欲下降(8.4%)、低钾血症(6.0%)和低钙血症(2.4%)；其他不良反应，包括头晕(3.6%)、皮疹(4.8%)等。

已上市的治疗PTCL或皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的药物见表4，ORR为25.8% -35%。因上述结果非同一临床试验平行对照的结果，所以无法直接比较疗效大小，仅作为参考。与其他药物相比，西达本胺的优势在于一周两次、口服给药，用药方便，且具有较好的安全耐受性。

国外受让

1. 艾拉莫德

艾拉莫德(T-614)是日本富山化学工业株式会社研发的一种新型的治疗风湿性关节炎的药物，其结构早在1987年的专利JP62254251中就已公开。先声药业拥有一项晶型及组合物专利(CN201010236615.6)，2015年和2017年又申请了艾拉莫德缓释胶囊和艾拉莫德/羟氯喹的组合物专利，尚未获得专利权。

2. 艾普拉唑

艾普拉唑(IY-81149)是由韩国一洋药品株式会社研发的新一代质子泵抑制剂，临床前数据表明它抑制胃酸分泌的效果优于标准药奥美拉唑。其化合物专利CN94191913.7于2003年转让给丽珠医药集团股份有限公司。

3. 苹果酸奈诺沙星

苹果酸奈诺沙星是美国宝洁公司研发的，太景医药研发(北京)有限公司获得在中国开发的授权。2012年6月，浙江医药从太景手中获得其中国境内的专利使用权及销售权。

总结

综上所述，大部分中国自主研发的创新药与已上市同类药物结构相似，疗效和安全性相当，也就是我们常说的“Me Too”药物。在对创新药要求临床价值和临床优势的今天，在缩短进口药物中国上市时间的今天，希望中国有更多的“Me better”药物及全新的创新药。

参考文献

1.中国新药杂志，2012(21)：223-230.  【艾瑞昔布的研制】

2.The Lancet Oncology，2013(14)：954-961.【埃克替尼】

3.CDE审评概述【艾力沙坦酯】

4.吗啉硝唑氯化钠注射液说明书.

5.百度文库【阿帕替尼】

6.西达本胺说明书.